BTK抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种BTK抑制剂化合物(式(I)所示化合物)及其在药物中的用途。本发明专利技术提供的化合物及其药物组合物可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种BTK抑制剂，公开了一系列的化合物及其药物组合物，还公开了 该类化合物及其药物组合物用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌 症包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病症。
技术介绍
BTK激酶，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀 伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体 (B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的 角色。 2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对BTK具有较强抑制作用，用于治疗 慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批准上市的PCI-32765也是多靶点抑制剂， 对BTK抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有选择性 BTK抑制剂上市，研究最快的药物是CC-292, 2013年10月底进入临床II期研究，其作为不 可逆的选择性抑制BTK，用于治疗类风湿性关节炎。 本专利技术的目的是提供优良的高选择性BTK抑制剂，其能够用于预防和/或治疗B 细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
技术实现思路
本专利技术以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为 目标，发现了高选择性的作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物。 -方面，本专利技术提供一种化合物，其为如式（I)所示的结构，或如式（I)所示的结 构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药 学上可接受的盐或它的前药， 其中， 各X，X1和X 2独立地为N或CH ; R1为C612芳基；其中，所述的C612芳基任选地被氢，卤素，Ci4烷基，Ci4烷氧基，Ci4 烷氧基Ci 4烷氧基，卤代c i 4烷基，羟基c i 4烷基，氣基c i 4烷基，c i 4烷基氣基，氣基，氛基， 氨基酰基，C6 12芳基氧基，C 6 12芳基，C i 9杂芳基，C 3 12环烷基或C 2 i。杂环基单取代或相同或 不同的多取代； L1 为键，-(CH 2) n-或-C ( = 0)-; n 为 0，1，2,3 或 4; R2为H，C : 4烷基，氨基酰基，卤素或氰基； R3为氢，卤素或C : 4烷基； R4为氢，卤素，C : 4烷基，C 3 6环烷基C : 4烷基，R 5-L2-，羟基Q 4烷基或卤代C : 4烧 基； L2为-(CH 2) m_ ; R5为 C 2 :。杂环基； m 为 0，1，2,3 或 4; 其中，当L1为键，X和X2均为N时，R2, R3和R4不同时为氢。 -些实施例中，其中，R1为苯基；其中，所述的苯基任选地被氢，卤素，C 14烷基，C14 烷氧基，G 4烷氧基c i 4烷氧基，苯基氧基，苯基，环丙基，环己基，环戊基或吗琳基单取代或 相同或不同的多取代。 -些实施例中，本专利技术提供一种化合物，其为如式（II)所示的结构，或如式（II) 所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产 物，酯，药学上可接受的盐或它的前药， 其中，当X和X2均为N时，R2，R3和R 4不同时为氢； X，X1，X2, R2, R3和R 4具有如本专利技术所述的含义。 -些实施例中，其中，R2为H，氨基酰基，氟，氯，溴或氰基。 -些实施例中，其中，R3为氢，氟，氯，溴或q 4烷基。 -些实施例中，R4为氢，C i 4烷基，或R 5-L2-;其中，R5和L 2具有如本专利技术所述的含 义。 一些实施例中，其中，R5为如下子结构式： 其中，各r和p独立地为0，1，或2 ; 各 Y1，Y2, Y3和 Y4独立地为-(CH2)-，-0-，-NH-或-S-〇 一些实施例中，其中，R5为如下子结构式： -些实施例中，本专利技术提供一系列化合物或所述化合物的立体异构体，几何异构 体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前 药： -方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含本专利技术所述的化合物，进一步包含药学 上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。 另一方面，使用本专利技术任一所述的化合物或本专利技术所述的药物组合物来制备、预 防、处理或防护B细胞增殖性疾病的药物的用途，其中，所述的B细胞增殖性疾病为弥漫型 大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。 又另一方面，使用本专利技术任一所述的化合物或本专利技术所述的药物组合物来制备抑 制BTK激酶的抑制剂的药物的用途。 现在详细描述本专利技术的某些实施例，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发 明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范 围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践 本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一 篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描 述的技术，等等），以本申请为准。 应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施例中进行了 描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在 单个实施例中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。 除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可参 考〃Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个（种）" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个 或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于 一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。 术语"包含"为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。 本专利技术所使用的立体化学定义和规则一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York ；and Eliel, E. and Wilen，S. /'Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。 许多有机化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：其中，各X，X1和X2独立地为N或CH；R1为C6‑12芳基；其中，所述的C6‑12芳基任选地被氢，卤素，C1‑4烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4烷氧基C1‑4烷氧基，卤代C1‑4烷基，羟基C1‑4烷基，氨基C1‑4烷基，C1‑4烷基氨基，氨基，氰基，氨基酰基，C6‑12芳基氧基，C6‑12芳基，C1‑9杂芳基，C3‑12环烷基或C2‑10杂环基单取代或相同或不同的多取代；L1为键，‑(CH2)n‑或‑C(＝O)‑；n为0，1，2，3或4；R2为H，C1‑4烷基，氨基酰基，卤素或氰基；R3为氢，卤素或C1‑4烷基；R4为氢，卤素，C1‑4烷基，C3‑6环烷基C1‑4烷基，R5‑L2‑，羟基C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基；L2为‑(CH2)m‑；R5为C2‑10杂环基；m为0，1，2，3或4；其中，当L1为键，且X和X2均为N时，R2，R3和R4不同时为氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，柏舜，周有柏，杨悌平，张英俊，郑常春，蔡少瑜，聂飚，欧阳罗，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44