本发明专利技术提供了脂质体组合物，其包含用于治疗威胁生命的疾病的微溶性药物。将药物封装在脂质体内的优选的方法是通过远程或主动装载。通过共混合脂质体悬液与药物的溶液启动远程装载药物至包含跨膜电化学梯度的脂质体，由此中性形式的化合物自由进入脂质体并且成为带静电的，从而防止逆转移出脂质体。在脂质体内部持续积累化合物，直到电化学梯度消失或所有的药物封装在脂质体中。但是，如文献中描述的该方法限于在水溶液中自由可溶的或溶解为水溶性复合物的药物。本发明专利技术描述了用于远程装载具有低水溶解度(<2mg/mL)的药物的组合物和方法。在优选的实施方式中，增溶剂中的药物与水悬液中的脂质体混合，从而增溶剂的浓度下降至低于其完全溶解药物的能力。这使得药物沉淀但是保持了远程装载能力。该过程是可扩大规模的，并且在其中脂质组分和远程装载剂被优化的脂质体中，所得装载药物的脂质体特征在于当脂质体封装药物被施用至对象时高的药物与脂质比和延长的药物驻留。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】远程装载略微水溶性药物至脂质体 相关申请的交叉引用 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号 61/759, 914的优先权，为了所有的目的通过引用W其整体并入本文。[000引专利技术背景 本专利技术设及药学组合物、制备它们的方法和所得组合物在药物治疗中的用途的领 域。药学组合物包括封装在脂质体膜泡的水性内部内的活性治疗剂。 相关技术描述 制药工业，在其寻找改善的药物时，已经产生了许多有力的化合物，其略微可溶于 使得可能有生命的无处不在的溶剂水中。运些新药物的低水溶解度已经使得其难W在包括 人的动物中递送它们。运已经需要可溶解略微水溶性药物W确保能够在身体中递送它们的 药物递送系统。 脂质体是膜泡结构，通常由捕获水性核屯、的双层膜的两性分子比如憐脂组 成。各种类型的脂质体的直径和形态图解在图1中。药物封装在水性核屯、中或交错在 双层膜中。当在身体中稀释时，膜中交错的药物转移离开脂质体。重要地，封装在水 性核屯、或在水性核屯、中W复合物保持的药物明显比双层中的药物保持更长。充分阐 释了药物封装在水性核屯、中的脂质体用于药物递送的应用化化ummond等，J.化arm. Sci., (2008)97(11):4696-4740,PMID10581328)〇 可使用用于在脂质体中封装功能化合物，尤其药物的各种装载方法。例如，亲水化 合物可通过水化功能化合物和形成膜泡的脂质的混合物封装在脂质体中。该技术称为被动 装载。随着纳米颗粒形成，功能化合物封装在脂质体中。可用的脂质膜泡（脂质体）产生 方法满足了封装水溶性药物的大部分应用（G.Gregoriadis，Ed.，LiposomeTechnology， (2006)LiposomePr巧arationandRelatedTechniques, 3rdEd.)。但是，在脂质体的水 性内部腔室中制造封装略微水溶性的药物（例如，水溶解度小于2mg/mL)的脂质膜泡非常 困难GXZucker等JournalofControlledRelease(2009) 139:73-80,PMID19508880)。 被动装载亲脂和在较小程度上两性分子功能化合物比亲水功能化合物些许更有 效，因为它们在脂质双层和脂质体内（内部）水性介质中分开。但是，使用被动装载，最终 功能化合物与脂质比例W及封装效率通常是低的。脂质体中药物的浓度等于周围流体的并 且不捕获在内部水性介质的药物在封装之后被冲洗掉。而且装载至双层的药物当脂质体注 入对象时，非常快速从脂质体释放。为了药物在患者中的持续释放，优选地药物被封装在脂 质体的内部。 某些亲水或两性分子化合物可使用跨膜抑-或离子-梯度装载至实施的脂质体 (D.Zucker等，JournalofControlledRelease(2009) 139:73-80)。该技术称为主动或远 程装载。容易主动装载的化合物应能够从可横跨脂质体膜扩散的不带电形式改变为不能运 样的带电形式。典型地，通过将其添加至制备的脂质体悬液，W具有更低的内侧/更高的外 侦UpH-或离子-梯度，装载功能化合物。经主动装载，可实现高的功能化合物与脂质质量比 和高的装载效率（多达100% )。例子是抗癌药物多柔比星、柔红霉素和长春新碱的主动装 载化R.Cullis等，Biochimica et Bio地ysica Acta,(1997) 1331:187-211，和其中的参考 文献）。 仅仅认为疏水药物能够通过膜插入经一些被动装载/装配机制装载至脂质体。 Wasan等在使用胶束将微溶性试剂转移至脂质体双层的说明扣S2009/0028931)中声称 "具有疏水性质的试剂可插入脂质双层并且运可通过将试剂添加至实施的脂质体实现"。 在药物高于其溶解度界限并且为沉淀形式的条件下将微溶性药物远程装载至脂 质体是出人意料的事件。D.Zucker等，Journal of Controlled Release (2009) 139:73-80 声称"疏水的分子可聚集，并且运些聚集横跨脂质体膜具有低的通透性。因此，当非极性/ 极性表面积比〉2. 31时（见Zucker等Journal of Controlled Release(2009) 139:73-80 的图4)，药物必须具有合理的溶解度，〉1.9mM，W便实现高装载，因为仅仅可溶性不带电的 分子可进入脂质体。"化Zucker等，Journal of Controlled Release(2009) 139:73-80)。 迄今为止，还未开发从沉淀用略微水溶性试剂主动装载脂质体的水性核屯、的方 法。【附图说明】 图1图解了各种类型的脂质体的直径和形态。 图2.由包含硫酸钢（浅阴影）或硫酸锭（深阴影）的服PC/化ol/Peg-DS阳组成 的脂质体制剂用卡非佐米W2的输入药物与脂质比使用下述条件溫育。从未封装的药物纯 化脂质体并且显示脂质体中封装的卡非佐米的量，表达为y g卡非佐米/y mol脂质。图3是显示捕获试剂对卡非佐米的脂质体装载的作用的条形图。 图4是条形图，显示药物引入对卡非佐米的脂质体装载的作用的方法。图5是线图，显示由在600nm下的光散射降低表明的卡非佐米从沉淀装载。 图6是卡非佐米的HPLC色谱图，为从沉淀装载至脂质体之前（上），W及装载至脂 质体之后并且然后使用其中其在脂质体外溶液中逆向回到沉淀的反向硫酸锭梯度从脂质 体释放（下）。 图7是显示作为函数的脂质体封装效率的线图。输入药物与脂质比例是 200 y g/ y mol〇图8是显示卡非佐米溶液的光散射作为DMSO浓度的函数的线图。卡非佐米的浓 度是 0. 2mg/mL。 图9是显示形成药物沉淀和沉淀的脂质体装载之间延迟时间作用的条形图。 图10是显示硫酸锭捕获试剂浓度对从沉淀装载的卡非佐米脂质体药物载荷的作 用的线图。 图11是显示硫酸锭捕获试剂浓度对从沉淀的卡非佐米脂质体装载效率作用的线 图。图12是使用=乙基硫酸锭梯度将不溶解的卡非佐米沉淀装载至脂质体的线图。 图13是显示通过远程装载将不溶解的卡非佐米沉淀转移至脂质体的线图。 图14是显示当与作为SBCD复合物（Abilify)的脂质体混合或当从原料DMS0溶 液直接稀释至脂质体产生药物悬液时比较阿立赃挫的脂质体装载的条形图。[002引图15是显示药物溶液（深色条）和脂质体药物混合物（灰色条）在600nm的吸 光度（散射）的条形图。矩形指示其中当与脂质体溫育时测量到散射明显下降的样品，指 示药物装载。 图16是显示DFX在乙酸巧脂质体中装载效率的条形图。 图17是显示包含乙酸巧作为捕获试剂的脂质体中DFX装载容量的图。 图18是显示包含不同乙酸醋捕获试剂的脂质体中DFX装载容量的图。
技术实现思路
在使用脂质体用于递送功能化合物时，一般期望将脂质体装载至高浓度，产生高 的功能化合物与脂质质量比，因为运减少每次治疗待施用的脂质体的量，W获得需要的疗 效，所有的都因为脂质体中使用的数个脂质本身具有剂量限制性的毒性。装载百分数也对 成本效率具有重要性，因为差的装载导致活性化合物的大量损失。 在示例性实施方式中，本专利技术提供了脂质体，其包含封装内部水性介质的脂质本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物制剂，其包含封装在脂质体中的略微水溶性试剂，所述制剂通过包括下述的方法制造：在适于将所述略微水溶性试剂封装在所述脂质体的条件下，使所述脂质体的水悬液接触所述试剂的所述水悬液，其中所述脂质体具有脂质膜封装的内部水性环境并且所述脂质体的所述水悬液包括横跨所述膜的选自质子梯度、离子梯度和其组合的梯度，并且其中所述条件适于所述略微水溶性试剂穿过所述膜并且在所述内部水性环境中浓缩，从而形成所述药物制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·E·哈耶斯，C·O·诺布尔，F·C·小斯佐卡，
申请(专利权)人：佐尼奥尼制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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