一种头孢菌素化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体地说，涉及一种新型头孢菌素头孢西酮钠晶型化合物及其制备方法。本发明专利技术所述的头孢西酮钠晶型化合物为头孢西酮钠水合物，不同于现有技术报道的头孢西酮钠，该头孢西酮钠晶型化合物具有如图1所示的X‑射线粉末衍射图谱。经试验发现，本发明专利技术所提供的头孢西酮钠水合物与现有技术相比，稳定性显著增加并且具有良好的流动性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种新型头孢菌素头孢西酮钠晶型化 合物及其制备方法。
技术介绍
感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织（WHO)的报告，患感染性 疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33. 3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛 的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多"超级细菌"的产生，细菌耐药性问题日 趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代 头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。 头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和 临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明 显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不 良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类 治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中 国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。 由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含 量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了 很多研究。 如CN101584671A中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液 中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的 方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。 CN102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：（1) 采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮0 -内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且 腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使 杂质含量增高；（3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、 对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率 较低，仅为85%。 CN104119361A公开了一种抗生素化合物的精制方法，先用头孢西酮和异辛酸钠 置于无水甲醇中成盐，再用丙酮和乙酸乙酯混合溶剂析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分 含量低、杂质含量低、稳定性高，但流动性较差。 CN104086571A公开了一种抗感染药物的制备方法，先用头孢西酮和乙酸钠钠置于 无水甲醇中成盐，然后再分别用乙醇、丙酮析晶、养晶，所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂 质含量低、稳定性高，但流动性较差。 为此，本专利技术提出了一种适合于制备制剂的头孢西酮钠的新化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种头孢西酮钠的新晶型化合物，不同于现有技术提 供的头孢西酮钠，该化合物解决头孢西酮钠对水、热不稳定的技术问题，稳定性高、流动性 好。 本专利技术的第二目的在于提供所述的头孢西酮钠新化合物的制备方法，该方法工艺 简单，适于工业化大生产。 为了实现本专利技术的第一个目的，专利技术人采用了如下技术方案： -种新型头孢菌素化合物，其特征在于，所述头孢菌素化合物为头孢西酮钠水合 物，每一头孢西酮钠水合物中含有1个结晶水。 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。 头孢西酮钠是一种结晶性粉末，但普通的头孢西酮钠固体对水、热不稳定，在潮湿 或者高温条件下很容易降解，稳定性不高。专利技术人为了解决现有技术存在的问题，对其进行 了大量的研究，通过对结晶条件的严格控制，得到了一种新的头孢西酮钠化合物，并惊喜地 发现：当头孢西酮钠形成1水合物晶体时，其稳定性显著增加并且具有良好的流动性。 本专利技术所制备的头孢西酮钠化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍 射图中在 5.9°、7.8°、8.7°、11.3°、14.5°、16.4°、18.2°、20.2°、21.2°、23.4°、 27.0°、29.8°、35.7°、37.5°、40.3°衍射角（2 9±0.2°)处显示出特征衍射峰。 本专利技术所制备的头孢西酮钠化合物通过热差-热重TG-DTA分析，在80~130°C范 围内失重3. 0~3.lwt%。 为了实现本专利技术的第二个目的，专利技术人采用了如下技术方案： -种新型头孢菌素头孢西酮钠化合物的制备方法，包括如下步骤： 1)取头孢西酮钠粗品，于30~35°C下加入到混合溶液A中，搅拌使全部使溶解， 得到头孢西酮钠溶液； 2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20°C，然后在搅拌下流加混 合溶液B，加毕，降温至10°C，保持搅拌速度，养晶2~3小时； 3)降温至5°C，继续保持搅拌速度搅拌0. 5~1小时；保持温度0~5°C，静置2~ 4小时析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。 优选地，在步骤1)中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:4~6的体积比配制而 成，所述的头孢西酮钠粗品与混合溶液1的质量体积比为1 :1〇~15。 优选地，在步骤2)中所述的所述的混合溶液B为丙酮和水以1 :3~5的体积比配 制而成的；所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为15~20 :1。 优选地，步骤2)中所述混合溶剂B的流加速度为10~15L/min。 优选地，步骤1)中所述搅拌的速度为55~65r/min;步骤2)中所述的搅拌速度 为 15 ~25r/min〇与现有技术相比，本专利技术具有如下优点： (1)本专利技术所提供的头孢西酮钠化合物为一种新晶型化合物，不同于现有技术报 道的头孢西酮钠； (2)经试验发现，本专利技术所提供的头孢西酮钠化合物与现有技术相比，稳定性显著 增加并且具有良好的流动性。【附图说明】 图1为本专利技术实施例1制备的头孢西酮钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱。 图2为本专利技术实施例1制得的头孢西酮钠晶型化合物的热重分析图。【具体实施方式】 下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本专利技术的内容。 实施例1 :头孢西酮钠晶型化合物的制备 1)取头孢西酮钠粗品1kg，于30~35°C下加入到15L混合溶液A中，速度为65r/ min下搅拌使全部使溶解，得到头孢西酮钠溶液；其中所述的混合溶液A为异丙醇和水以 1:6的体积比配制而成； 2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20°C，然后在搅拌速度为 25r/min搅拌下以15L/min的速度流加混合溶剂B，加毕，降温至10°C，保持搅拌速度，养晶 3小时； 其中所述的混合溶液B为丙酮和水以1 :3的体积比配制而成的；所述混合溶液B 与头孢西酮钠溶液的体积比为20 :1。3)降温至5°C，继续保持搅拌速度搅拌1小时；保持温度0~5°C，静置2小时析 晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型头孢菌素化合物，其特征在于，所述头孢菌素化合物为头孢西酮钠水合物，每一头孢西酮钠水合物中含有1个结晶水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李俊广，王加成，孟凡磊，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37