新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，提供了一种用金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。以金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，用量为0.5-50mol％，与底物，氧化剂在惰性反应溶剂中反应，制得手性α-羟基-β-二羰基化合物，收率最高99％，对映体过量值最高98％。惰性溶剂包括卤代烃，芳香烃及烷烃等。氧化剂为常用有机过氧化物。氧化剂与β-二羰基化合物用量比为1-20，反应温度-70-50℃。用有机过氧化物或双氧水为氧化剂，可以分别得到两种不同构型的α-羟基化产物。

【技术实现步骤摘要】
新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法
本专利技术属于有机合成
，涉及到一种金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，高效制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。
技术介绍
具有光学活性的ɑ-羟基-β-二羰基化合物是一类非常重要的结构单元，广泛的存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。值得一提的是，(S)-5-氯-1-氧代茚-2-羟基-2-羧酸甲酯是农药茚虫威的重要中间体。Davis在1981年首次报道了使用Davis试剂获得手性ɑ-羟基-β-二羰基化合物的方法(TetrahedronLett.1981,22,4385-4388)，但是该方法操作繁琐，反应条件较为苛刻，使用过量的手性氧化剂，成本较高，不适合生产应用。近些年来，科研工作者们报道了大量的不对称合成手性ɑ-羟基β-二羰基化合物的方法，这些方法可以分为两大类：a)金属络合物/活性氧体系。b)有机催化剂/活性氧体系。对于金属络合物/活性氧体系，文献(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5810–5814)首次报道了酒石酸衍生的手性配体与四价Ti配位的金属络合物，近些年来，冯小明课题组报道的由氨基酸衍生物与Mg配位的金属络合物(Adv.Synth.Catal.2013,355,1924–1930)Che报道的salen配体与Fe配位的金属络合物(Chem.Commun.2014,50,7870-7873)也能获得较好的效果(最高98％ee)。然而，所有金属络合催化所用催化剂价格昂贵，氧化剂一般都是结构较为复杂的氮杂氧杂环丙烷，这些因素都限制了上述方法的应用性。有机催化方面，文献WO03/040083及J.Org.Chem.2004,69,8165-8167公开了直接用不含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为80-90％，对应选择性一般为50-80％ee。我们课题组自主开发的芳氧氨基醇类催化剂(Tetrahedron.2012,38,7973–7977)，二萜类生物碱高乌甲素(Synlett.2009,16,2659–2662)也有较好的催化效果。金鸡纳碱是金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱，廉价易得。然而辛可宁只能得到50％ee的氧化产物，对于廉价易得的金鸡纳碱进行修饰，得到更高效的有机催化剂，得到更高对应选择性，更广阔的底物适用范围，尤其是使用同样催化剂高效得到两种不同构型的氧化产物，仍然是一个巨大的挑战。
技术实现思路
本专利技术属于有机合成
，要解决的技术问题是提供一种手性金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂，高效制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法。本专利技术的技术方案如下：一种新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于，将β-二羰基化合物、金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与有机过氧化物在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为-70-50℃，优选-20-5℃，反应时间为12-72小时；金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与β-二羰基化合物摩尔比为0.1％-80％，优选5-20％，有机过氧化物与β-二羰基化合物摩尔比为1-15，优选为3-6，得到产率不低于85％，对映体过量选择性不低于70％ee的手性α-羟基-β-二羰基化合物；所述的金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物IIa或奎尼丁衍生物IIb，化学式如下：其中，R1为H或Me；R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基；R3为H或Me；R4为苯基、1-萘基或2-萘基。所述的金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂的制备方法如下所示：在活化试剂存在下，亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于20-80℃反应，反应6-48小时，即得金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂；所述的亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5，活化试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5：1；所述的亲核试剂为三氯氧磷、叔丁胺、乙硫醇或氢氧化钠，所述的活化试剂为酸酐、酰氯或苄溴；其中，R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基。所述的金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物的制备方法如下所示：在过硫酸钾、三氟乙酸和硝酸银的存在下，取代硼酸与奎宁或奎尼丁反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于-10-80℃反应，反应12-48小时，即得金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物；过硫酸钾、三氟乙酸、硝酸银与取代硼酸的质量比为2-6：0.5-2：0.05-0.5：1-10；其中，R4为苯基、1-萘基或2-萘基。溴代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的制备方法的制备方法如下所示：使用质量分数40％的HBr为脱甲基试剂，反应温度为80-120℃，反应时间24-48小时。氯代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia,Ib催化剂的制备方法如下所示：使用三溴化硼为脱甲基试剂，使用卤代烃为溶剂，反应温度为-10-50℃，反应时间为2-12小时；三溴化硼与金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的质量比为2-10倍量。一类金鸡纳碱C-2`衍生物IIa，IIb催化剂的制备方法如下所示：使用乙硫醇与氢化钠作用，使用DMF为溶剂，反应温度为100-120℃，反应时间12-24小时。所述的β-二羰基化合物为IIIa化合物或IIIb化合物，制备得到α-羟基化产物为IIIIa或IIIIb：其中：R5为烷基、环烷基、芳环或苄基，n为1或2；R6-R8为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基。所述的有机过氧化物为叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、双氧水、过氧化尿素、新戊基过氧化氢或过氧化环己酮。溶剂包括卤代烃、芳香烃、烷烃和醚；卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或三氯乙烯；芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、二苯甲烷、四氢萘、三氟甲苯或三氯甲苯；烷烃为石油醚、正己烷、环己烷、C5-C12的直链或支链烷烃烷；醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。本专利技术的有效性体现在将廉价易得的金鸡纳碱C-2`位进行衍生化，得到一系列具有更高催化活性的有机催化剂，成功实现了β-二羰基化合物的不对称α-羟基化，用有机过氧化物或双氧水为氧化剂，可以高效得到两种不同构型的α-羟基化产物。具体实施方式下面结合技术方案详细叙述本专利技术的具体实施例，使本领域的技术人员更好的理解本专利技术。实施例1：2`-溴-二氢奎宁制备(式Ia,R2为Br，R1为Me)：称取二氢奎宁3.26g，溶于45mL氯仿中，冷却至0℃。随后，加入85％质量分数的间氯过氧苯甲酸5.08g，搅拌半小时。随后，升至室温，继续搅拌3个小时至反应完全。反应液中加入10％NaOH水溶液直到水层pH＝10。水相使用氯仿/甲醇＝10:1混合液萃取5次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。悬干溶剂，得到浅黄色固体二氢奎宁双N-O化物(3.55g,99％产率)。粗品直接用于下一步反应。称取2.60gNaH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型金鸡纳碱C‑2`衍生物为催化剂制备手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物的方法，其特征在于，将β‑二羰基化合物、金鸡纳碱C‑2`衍生物催化剂与有机过氧化物在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为‑70‑50℃，金鸡纳碱C‑2`衍生物催化剂与β‑二羰基化合物摩尔比为0.1％‑80％，有机过氧化物与β‑二羰基化合物摩尔比为1‑15，反应时间为12‑72小时，得到产率不低于85％，对映体过量选择性不低于70％ee的手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物；所述的金鸡纳碱C‑2`衍生物催化剂为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物IIa或奎尼丁衍生物IIb，化学式如下：其中，R1为H或Me；R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基；R3为H或Me；R4为苯基、1‑萘基或2‑萘基。

【技术特征摘要】
1.一种新型金鸡纳碱C-2`衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于，将β-二羰基化合物、金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与有机过氧化物在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为-70-50℃，金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂与β-二羰基化合物摩尔比为0.1％-80％，有机过氧化物与β-二羰基化合物摩尔比为1-15，反应时间为12-72小时，得到产率不低于85％，对映体过量选择性不低于70％ee的手性α-羟基-β-二羰基化合物；所述的金鸡纳碱C-2`衍生物催化剂为二氢奎宁衍生物Ia、二氢奎尼丁衍生物Ib、奎宁衍生物IIa或奎尼丁衍生物IIb，化学式如下：其中，R1为H或Me；R2为卤素、烷氧基、芳香基、乙硫基、烷氨基或羟基；R3为H或Me；R4为苯基、1-萘基或2-萘基。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述的金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂的制备方法如下所示：在活化试剂存在下，亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于20-80℃，反应6-48小时，即得金鸡纳碱C-2`衍生物Ia、Ib催化剂；所述的亲核试剂为三氯氧磷、叔丁胺、乙硫醇或氢氧化钠，所述的活化试剂为酸酐、酰氯或苄溴；所述的亲核试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5，活化试剂与二氢奎宁或二氢奎尼丁氮氧化物的质量比为0.1-5；其中，R2为氯、叔丁基氨基、乙硫基或羟基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物的制备方法如下所示：在过硫酸钾、三氟乙酸和硝酸银的存在下，取代硼酸与奎宁或奎尼丁反应，以二氯甲烷、氯仿或三氟甲苯为溶剂，于-10-80℃反应12-48小时，即得金鸡纳碱C-2`IIa、IIb衍生物；过硫酸钾、三氟乙酸、硝酸银与取代硼酸的摩尔比为2-6：0.5-2：0.05-0.5：1-10；其中，R4为苯基、1-萘基或2-萘基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溴代金鸡纳碱C-2`衍生物Ia，Ib催化剂的制备方法的制备方法如下所示：使用质量分数40％的HBr为脱甲基试剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆伟，王亚坤，刘广志，杨帆，陈帅，唐晓飞，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21