2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构。本发明专利技术的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明专利技术还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

【技术实现步骤摘要】
2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
本专利技术涉及一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药

技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是最重要和研究最广泛的表观遗传学靶点之一。人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过移除组蛋白ε-N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质结构变得紧密，抑制转录的发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制了细胞周期抑制因子p21WAF1/CIP1的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性和活性，促进了肿瘤血管生成的细胞因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平升高。人的组蛋白去乙酰化酶有18个亚型，分为Zn2+依赖型(ClassI、II、IV)和NAD+依赖型(ClassIII)：ClassI(HDAC1～3,8)，ClassII(IIa,HDAC4～5,7,9；IIb,HDAC6,10)，ClassII(SIRT1～7)和ClassIV(HDAC11)。各亚型在体内的组织分布及所起的作用各不相同。至今，美国FDA已经批准了四个组蛋白去乙酰化酶泛抑制剂上市：Vorinostat(SAHA)、Romidepsin(FK-228)、Belinostat(PXD-101)和Panobinostat(LBH-589)。其中，Vorinostat和Romidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗，Panobinostat与其它药物联用治疗多发性骨髓瘤。但已上市的抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本专利技术还提供该化合物的制备方法和应用。本专利技术的技术方案如下：一、2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，通式I中，R1是氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；R1优选为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，含有相同或不同的一个或两个如下取代基或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；通式I中，R2是氢，卤素，―A―R3，或其中，A代表NH、NHSO2、O、S原子，优选为NH和NHSO2；R3和R4相同或不同，代表氢、C1-C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基，C3-C12环烷基，芳基，杂芳基；其中，R3和R4不同时代表氢或Ar，Ar代表含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，芳基，杂芳基；R3和R4一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R3、S或插入SO或SO2基团。R3和R4优选为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基，或被一个或两个如下基团取代或没有取代的优选的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基。上述优选的芳基、杂芳基为C5-C15芳基，任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；上述优选的芳基烷基和杂芳基烷基为C1-C3亚烷基连接的芳基和杂芳基。通式I中，n是1-10，优选为1-8。根据本专利技术优选的，通式I中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苄基：甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基、胍基、羧基，C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R2是氢、卤素、氨基，被相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团，哌嗪基团连接的芳香基团Ar1，―NH―R3，―NHSO2―Ar2；Ar1是含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基，卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R3是含有相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苄基，以及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar1；Ar2是含有相同或不同的1-2个甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基取代基或没有取代基的苯基；n是1-6。根据本专利技术，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，3-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丙酰胺(4B)，4-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丁酰胺(4C)，5-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4D)，5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4E)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,9‑二取代嘌呤‑6‑氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I所示的结构，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，通式I中，R1是氢、C1‑C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1‑C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷基，C3‑C12环烷基，芳基，杂芳基；R2是氢，卤素，―A―R3，或其中，A代表NH、NHSO2、O、S原子；R3和R4相同或不同，代表氢、C1‑C12烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C1‑C12烷基、环烷基，含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C12烷基，C1‑C12烷氧基，C1‑C12烷基，C3‑C12环烷基，芳基，杂芳基；其中，R3和R4不同时代表氢或Ar，Ar代表含有相同或不同的一个或多个如下取代基或没有取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷基，C3‑C8环烷基，芳基，杂芳基；R3和R4一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R3、S或插入SO或SO2基团；n是1‑10。...

【技术特征摘要】
1.一种2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I所示的结构，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，通式Ⅰ中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，含有相同或不同的1-2个如下取代基或没有取代的苯基和苄基：甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基；R2是氢、卤素、氨基，被相同或不同的1-2个羟基、卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的吗啉基团，―NH―R3，―NHSO2―Ar2；R3是含有相同或不同的1-2个卤素、硝基、氰基取代基取代或没有取代的C1-C6烷基、苄基；Ar2是含有相同或不同的1-2个甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氰基取代基或没有取代基的苯基；n是1-6。2.如权利要求1所述的2,9-二取代嘌呤-6-氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基乙酰胺(4A)，3-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丙酰胺(4B)，4-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基丁酰胺(4C)，5-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4D)，5-[(2-氨基-9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基戊酰胺(4E)，6-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4F)，6-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4G)，7-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4H)，7-[(2-氨基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4I)，7-[(9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4J)，6-[(9-苄基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4K)，6-[(9-丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4L)，6-[(9-苄基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4M)，7-[(2-氯-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4N)，6-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4O)，7-[(2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4P)，6-[(9-苄基-2-苄胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4Q)，7-[(2-苄胺-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4R)，6-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(4S)，7-[(9-苄基-2-丁胺-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(4T)，5-[[9-苄基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基戊酰胺(6A)，N-羟基-7-[[9-异丁基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚酰胺(6B)，7-[[9-苄基-2-(4-氟苯磺酰胺基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羟基庚酰胺(6C)，6-[(9-丁基-2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-羟基己酰胺(8A)，N-羟基-7-[(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基)氨基]庚酰胺(8B)。3.如权利要求1或2所述的2,9-二取代嘌呤-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：方浩，刘仁帅，杨新颖，徐文方，易凡，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37