一种医药中间体联苯基化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或-COOCH3；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。所述方法创造性地采用了混合溶剂环境，并通过催化剂、有机配体和助剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种芳基化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用做医药中间体的联苯基化合物的合成方法，属于于有机中间体合成尤其是药物中间体合成

技术介绍
在有机化学中，联芳基化合物骨架是普遍存在于药物化合物、农药、有机材料中的结构片段，具有十分广泛的用途。因此，开发有效的联芳基类化合物的合成方法也是有机合成领域的重要问题之一。目前，传统合成联芳基化合物的方法是采用芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，也常采用芳基卤的Suzuki反应来合成，如直接卤代或重氮化反应。但这些方法均存在一定的缺陷，例如以重氮盐作为偶联试剂却常常受到诸多限制，例如其分离困难、高度不稳定性以及潜在的爆炸危险等等。现有技术中为了克服这些包含安全的缺陷问题，已经研发了多种原位重氮化合成渠道。例如：MoFanyang等(“Abase-free,one-potdiazotization/cross-couplingofanilineswitharylboronicacids”,TetrahedronLetters,2011,52,518-522)公开了一种钯催化的苯胺类化合物和芳基硼酸的重氮化/偶联一锅法来制备联芳基化合物的方法，其反应式如下：SaravananGowrisankar等(“AgONO-AssistedDirectCHArylationofHeteroareneswithAnilines”,Chem.Eur.J.,2014,20,12754-12758)公开了一种铜催化的杂环芳烃和苯胺间的C-H芳基化反应，并取得了不俗的收率，反应式如下：如上所述，尽管现有技术中公开了多种联苯基化合物的合成方法，但这些方法仍存在一定的缺陷，例如所使用的试剂安全系数不够高、产物收率不够理想、以及工艺流程冗长等弊端。针对这些问题，本专利技术人经过刻苦钻研和潜心研究后，旨在提出涉及一种可用作医药中间体的联苯基化合物的合成方法，其采用多元复合试剂的组合反应体系，实现了协同催化反应高效正向进行的目的，表现出极为广泛的工业应用前景。
技术实现思路
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或-COOCH3；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与无机铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。其中，所述有机钯化合物为乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯(dppePdCl2)、二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。其中，所述无机铜化合物为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2或硝酸铜中的任意一种，最优选为CuBr。专利技术人发现，当采用该有机钯和无机铜组成的双组分催化剂时，能够以高产率得到目的产物，这是令人惊讶的。在本专利技术的所述合成方法中，所述联吡啶类有机配体下式L1-L3的任何一种，最优选为L3。在本专利技术的所述合成方法中，所述助剂为三氟乙酸。在本专利技术的所述合成方法中，所述溶剂为离子液体与有机溶剂的混合物，其中，所述离子液体与有机溶剂的体积比为1:7-9，优选为1:8。其中，所述离子液体为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基磺酸-4-(3-甲基-1-咪唑)硫酸氢盐或1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐中的任意一种，最优选为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、甲苯或聚乙二醇200(PEG-200)中的任何一种，最优选为1,4-二氧六环。所述反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.07，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔用量之和的比为1:0.03-0.07，非限定性地例如可为1:0.03、1:0.05或1:0.07。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与联吡啶类有机配体的摩尔比为1:0.05-0.1，非限定性地例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为50-80℃，例如可为50℃、60℃、70℃或80℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为如下方法：反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1‑C6烷基、卤素、硝基或‑COOCH3；R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，
所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂
存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)
化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或-COOCH3；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为
有机钯化合物与无机铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与
无机铜化合物的摩尔比为1:2-3；
其中，所述有机钯化合物为乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,5-环辛二烯氯
化钯(PdCl2(cod))、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯
(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯
(dppePdCl2)、二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，最优选为三
氟乙酸钯(Pd(TFA)2)；
其中，所述无机铜化合物为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2或硝酸
铜中的任意一种，最优选为CuBr。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述联吡啶
类有机配体下式L1-L3的任何一种，
最优选为L3。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述
助剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁刚，
申请(专利权)人：丁刚，
类型：发明
国别省市：贵州;52