一种可用于制备保护心肌缺血药物的化合物及其制备方法、用途技术

本发明专利技术公开了一种可用于制备保护心肌缺血的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明专利技术通过药理实验，证明该化合物对肝、肺、脾、肾基本无明显影响，具有毒副作用小的优点，可用于治疗心血管疾病，在保护急性心肌缺血方面有广阔的应用前景，有明显的保护心肌缺血的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本专利技术涉及对心肌缺血有保护作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。其中心肌缺血是极为常见的一种心脑血管疾病，心肌缺血是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。冠心病是引起心肌缺血最主要、最常见的病因。随着人民生活水平的提高，目前心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势。心肌缺血是中老年人的常见病和多发病。心肌缺血常见的原因是冠状动脉粥样硬化，其次还有炎症(风湿性、梅毒性、川崎病和血管闭塞性脉管炎等)、痉挛、栓塞、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等多种。流行病学研究发现，与动脉粥样硬化相关的重要危险因素为高脂血症、高血压病、糖尿病、吸烟、肥胖、同型半胱氨酸增高、体力活动少、高龄和男性等。血压降低、主动脉供血减少、冠状动脉阻塞，可直接导致心脏供血减少；心瓣膜病、血粘度变化、心肌本身病变也会使心脏供血减少。还有一种情况，心脏供血没有减少，但心脏氧需求量增加了，这是一种相对心肌缺血。给心脏供血的血管叫冠状动脉，开口在升主动脉内。临床显示：引起心肌缺血最主要、最常见的病因，是冠状动脉狭窄。而冠状动脉狭窄的主要原因是动脉粥样硬化。因冠状动脉粥样硬化引起的心脏病就是大家常说的冠心病。所以，冠心病是心肌缺血的“罪魁祸首”。心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20％～25％的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克。急性心肌梗死就常与这种情况相关。心肌缺血还会损害舒张功能。收缩不良和舒张不良结合起来，易导致心室充盈压升高，引起肺充血，还可引起复杂的物质代谢紊乱和心肌电活动失常。因此，一旦出现心肌缺血，应找准病因对症治疗，才可避免潜在的严重后果。本专利技术公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是保护心肌缺血的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心血管疾病药物的式I化合物。本专利技术的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。本专利技术具有式I结构的化合物I具有下述结构式：本专利技术所述式I化合物通过以下步骤合成：化合物A进行酯化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C，C在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。本专利技术通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。附图说明图1为本专利技术制备得到的化合物I的结构式。图2位本专利技术制备得到的化合物I的反应方程式。具体实施方式实施例1：将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50℃下搅拌30分钟，后加入10mmol化合物A、3mmolDCC搅拌在60℃下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝6，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B的纯品，ESI-MS，m/z＝294.11([M+NH4]+)。8mmol化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯品，ESI-MS，m/z＝356.03([M+H]+)。将6mmol化合物C和8mmol四氮唑溶于10mLDMF中，搅拌，加入3.32g(24mmol)K2CO3，100℃下继续搅拌直到原料消耗完毕(10小时)。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到D的纯品，ESI-MS，m/z＝346.13([M-H]-)。将5mmol化合物D和8mmol二氯亚砜溶于20mL甲苯中，室温下搅拌反应30分钟，后加入3mmolTEA与5mmol化合物E并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z＝461.18([M-H]-)。其物理性质：1H-NMR:δH(DMSO):0.96(t,3H),1.33(t,2H),1.71(t,2H),2.08(s,3H),3.94(s,2H),6.67(d,1H),6.8(d,1H),6.9(d,1H),7.58(d,1H),7.72(d,1H),7.82(d,1H),8.0(s,1H),8.20(s,1H),8.23(s,1H),8.92(s,1H),12.4(s,1H)。元素分析：理论值：C:59.86,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I结构的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式I结构的化合物：
2.合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：
3.权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗心...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：青岛友诚高新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37