一种头孢布烯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢布烯的制备方法，包括往反应器中加入头孢克洛母核，甲基四氢呋喃和镁粉，反应至镁粉消失后，加入适量蒸馏水，搅拌，静置分层，分出有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，加入D301型弱碱性离子交换树脂和2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸，在一定温度和时间下进行反应，反应结束后，滤除弱碱性离子交换树脂，再水解制得目标产物头孢布烯。该方法是一种新的制备头孢布烯的方法，其收率高，纯度高，操作简便，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产；且头孢克洛母核是本公司主打产品，利用本公司的产品制备“十五”期间重点开发品种头孢布烯是本公司可持续发展的技术。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，尤其涉及一种由头孢克洛母核出发，在D301型弱碱性阴离子交换树脂催化剂作用下制备头孢布烯的方法。
技术介绍
头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代口服广谱头孢菌素,对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用,对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定,且具有抗生素后效应；具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染,包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、沁尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。头孢布烯的化学名称为(+)-(6R,7R)-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺]-8-氧-5-硫-1-氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二水物，结构式如式(Ⅰ)所示：头孢布烯现已在包括日本在内的世界范围内广泛上市，已被我国列为“十五”期间重点开发品种。目前,根据侧链的制备可以分为三种路线：(1)以2-氯乙酰基丙二酸二乙酯为原料,经环化、氨基保护、Michael加成-消除、碱性水解和选择性酯化反应制得。此合成路线虽然工艺简单,反应条件温和,易于实现工业化生产,但反应所用的原材料2-氯乙酰基丙二酸二乙酯和氯亚甲基丙二酸二乙酯不易购得,而且中间体反应涉及水解、脱羧、重排等,造成整个过程反应收率低；(2)以2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯为原料,经Michael加成-消除、环化和选择性水解反应制得。此合成路线虽然简短,条件温和,但反应所用的原料2-氯乙酰基乙酸二苯甲酯、3-羰基丙酸(3-基-2-丁烯)酯和苄氧羰基硫脲难以购得，且反应过程中多次用到柱分离,造成应收率低,处理量小,没有实用价值；(3)以2-氨基-4-甲基噻唑为原料,经氨基保护、低温转化、羧基保护、Michael加成-消除、Witting反应和选择性水解反应等制得。此合成路线反应步骤长,反应总收率低,反应条件要求苛刻。随着离子交换树脂技术的迅速发展和在化工行业的应用，采用新型高效的离子交换树脂作为催化剂，在催化反应的研究中受到了人们的关注，利用离子交换树脂作为催化剂，在反应体系中由于树脂的溶胀，具有均相催化反应的特点，即反应条件温和，副反应少，选择性好，有时可高达定量转化的程度，反应历程及活性中心比较易于阐明；同时又具有多相催化反应的特点，弥补了均相催化的不足。利用离子交换树脂作为催化剂可以把多相催化均相化，以保持原有的优点和弥补自身的不足，提高催化效率，是均相催化和多相催化在生产应用过程中的一个有发展前景的研究方向，是一种绿色化学合成技术。利用D301型离子交换树脂作为催化剂，由头孢克洛母核7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸为原料制备头孢布烯的方法尚未见报道，头孢母核7-ANCA的合成主要是利用青霉素类和头孢菌素类作为原料进行制备。
技术实现思路
本专利技术要解决的目的是提供一种绿色合成头孢布烯的新工艺，通过选择D301型离子交换树脂作为催化剂，利用头孢克洛母核为原料制备头孢布烯。该技术是一项操作简便和环境友好的绿色化学制备技术，充分利用了公司的自有资源，是一项公司可持续发展的技术。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种头孢布烯的制备方法，包括往反应器中加入头孢克洛母核(Ⅱ)，甲基四氢呋喃和镁粉，反应至镁粉消失后，加入适量蒸馏水，搅拌，静置分层，分出甲基四氢呋喃有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，加入弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)和2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸，在一定温度和时间下进行反应，反应结束后，滤除弱碱性离子交换树脂，再水解制得目标产物头孢布烯，其中，式(Ⅲ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n表示聚合度，即分子中基本结构重复的次数。若为同一化学组成而聚合度不等的同系物的混合物，则n为该混合物的平均聚合度，即聚合度的平均值。本专利技术所述的弱碱性离子交换树脂为市售产品，所述的弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)为D301RStyrene-DVB,D301TStyrene-DVB,D301GStyrene-DVB,D392Styrene-DVB或D380Styrene-DVB中的一种。本专利技术中所述的加入弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)的反应步骤中的反应温度为5～50℃，优选10～30℃；反应时间为1～10小时，优选3～5小时。所述的弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)催化剂的质量用量为头孢母核质量用量的10～50％，优选20～30％。本专利技术中所述的水解反应是对已过滤出弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)的反应液进行蒸馏，除去甲基四氢呋喃，然后室温下加入异丙醇、NaOH溶液，升温至20～50℃反应1～5小时，然后降温至20℃，再用二氯甲烷萃取，得到水溶液层在0℃用浓HCl调pH＝5～6，静置析出结晶，过滤，干燥得目标产品。本专利技术与现有技术相比，其优势体现在：1.利用弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)作为催化剂，由头孢克洛母核为原料制备头孢布烯是一个新的制备方法，其收率高，纯度高，操作简便，是一条绿色清洁的生产工艺，适合于一定规模的工业化生产；2.头孢克洛母核是本公司主打产品，利用本公司的产品制备“十五”期间重点开发品种头孢布烯是本公司可持续发展的技术。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1在100毫升三口瓶中，加入头孢克洛母核2.4克(0.01摩尔)，甲基四氢呋喃15毫升，镁粉0.4克(0.017摩尔)，在30℃反应至镁粉消失后，加入蒸馏水10毫升，搅拌10分钟，静置分层，分出甲基四氢呋喃有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，加入Styrene-DVB(D301R)树脂0.7克，2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸5克(0.011摩尔)，在30℃反应3小时，反应结束滤除Styrene-DVB(D301R)树脂，蒸馏除去甲基四氢呋喃，20℃加入异异丙醇10毫升，NaOH(30％)水溶液20毫升，在30℃反应1小时，降温至20℃。用二氯甲烷10×3毫升萃取三次，水溶液层在0℃滴加浓HCl调pH＝5～6，静置析出结晶，过滤，干燥得目标产物头孢布烯(Ⅰ)3.55克，收率86.7％，HPLC：98.5％。熔点：178～181℃。HRMS(ESI)：m/e＝410(M+)。IR(KBr)cm-1：3574，3247，3051，2957，1771，1699，1651，...

【技术保护点】
一种头孢布烯的制备方法，其特征在于包括往反应器中加入头孢克洛母核(Ⅱ)，甲基四氢呋喃和镁粉，反应至镁粉消失后，加入适量蒸馏水，搅拌，静置分层，分出甲基四氢呋喃有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后，加入弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)和2‑(2‑苄氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑5‑苄氧羰基‑2‑戊烯酸，在一定温度和时间下进行反应，反应结束后，滤除弱碱性离子交换树脂，再水解制得目标产物头孢布烯，其中，式(Ⅲ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n表示聚合度。

【技术特征摘要】
1.一种头孢布烯的制备方法，其特征在于包括往反应器中加入
头孢克洛母核(Ⅱ)，甲基四氢呋喃和镁粉，反应至镁粉消失后，加
入适量蒸馏水，搅拌，静置分层，分出甲基四氢呋喃有机层用无水硫
酸镁干燥，过滤后，加入弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)和2-(2-苄氧
羰基氨基噻唑-4-基)-5-苄氧羰基-2-戊烯酸，在一定温度和时间下进
行反应，反应结束后，滤除弱碱性离子交换树脂，再水解制得目标产
物头孢布烯，
其中，式(Ⅲ)中R1、R2各自独立为甲基或氢原子，n表示聚合度。
2.根据权利要求1所述的头孢布烯的制备方法，其特征在于所
述的加入弱碱性离子交换树脂(Ⅲ)的反应步骤中的反应温度为5～
50℃，反应时间为1～10小时。
3.根据权利要求2所述的头孢布烯的制备方法，其特征在于反
应温度为10～30℃；反应时间为3～5小时。
4.根据权利要求1所述的头孢布烯的制备方法，其特征在于所
述的弱碱性离子交换树脂催化剂(Ⅲ)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙会，顾士崇，裴文，
申请(专利权)人：浙江华方药业股份有限公司，裴文，
类型：发明
国别省市：浙江;33