本发明专利技术涉及治疗和/或预防生物膜和生物膜相关疾病的组合物和方法。本发明专利技术包括纳米颗粒载体(NPC)和位于其中的至少一种治疗剂。所述NPC结合在生物膜内并结合至有生物膜形成和积累风险的表面，同时当引发释放时，提供所述治疗剂的局部、持续、提高和受控的递送。在一个实施方式中，所述NPC包含pH响应性成分，从而使得当最需要时，当局部环境决定应准确递送所述治疗剂时，能够提供所述治疗剂的特异性递送。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于受控释放抗生物膜剂的纳米颗粒相关申请的引用本申请要求2013年2月25日提交的美国临时申请No.61/768929的优先权，该申请的内容以其全部内容作为参考并入本文。
技术介绍
人类中多种感染性疾病是由毒性生物膜所引起的，包括在口腔中发生的那些(例如，龋齿和牙周病)。例如，在全世界范围，儿童和成人同样地受龋齿疾病困扰，并且它是导致缺席工作和学习的主要急救就诊原因。仅在美国，治疗该疾病破坏的费用就超过$400亿/年(Dye等人,2007,VitalHealthStat,1:1-92)。由于(1)通过标准治疗方案(通过短暂暴露的局部应用)外部引入的试剂缺少保留，(2)快速清除和(3)生物膜组装体的复杂性，发展治疗口腔中生物膜相关疾病的新型治疗方法是困难的。局部试剂必须保留或具有长期效果，而不会显示出广谱杀生物活性以防止破环复杂的口腔(共生)菌群。同时，试剂不应与唾液蛋白形成复合物，这将导致从口腔中快速清除。生龋生物膜的组装是依赖于细菌源EPS富集基质的发展的动态过程(Bowen等人,2011,CariesRes,45(1):69-86)。在复杂的口腔微生物组中，变形链球菌(Streptococcusmutans)并不总是最大量的生物。然而，当蔗糖可用时，它可以快速安排生龋生物膜的形成。变形链球菌(S.mutans)源葡萄糖基转移酶(Gtf)存在于薄膜(唾液薄膜，pellicle)中和细菌表面上，从而原位产生EPS。在表面上形成的EPS促进微生物在牙齿上的局部积累，同时形成保护包埋细菌的扩散限制性聚合物基质。同时，发酵蔗糖及其它糖，从而在整个生物膜上和在附连表面上产生酸性微环境(小生境)(Xiao等人,2012,PLoSPathog,8(4):e1002623)。这些低pH小生境有利于EPS产生，同时生龋菌群在生物膜内繁殖，确保生物膜增大和牙釉质的局部酸溶解。因此，可以通过工程设计纳米颗粒从而在主动发生生物膜形成的位点携带现有和预期试剂。当前用于控制/调节毒性生物膜形成的方法是有限的。由于(1)通过标准治疗方案(通过短暂暴露的局部应用)外部引入的试剂缺少保留，(2)从口腔快速清除和(3)生物膜组装体的复杂性，发展用于口腔的新型治疗方法是困难的。局部试剂必须保留或具有长期效果，而不会显示出广谱杀生物活性以防止破环复杂的口腔(共生)菌群。氯己啶是抑制唾液中变形链球菌(mutansstreptococci)水平的广谱杀菌剂，但是对生物膜远远不够有效并且不适合每天预防性和治疗性使用。氟化物是龋齿预防的主要方法，其为龋齿提供了不完全的保护，并且可能不足以解决疾病传染性方面的问题(TenCate,2012,JDentRes,91(9):813-815)。最近，已表明芹菜素(apigenin)和法呢醇有效破坏生龋生物膜的发展(Koo等人,2005,JDentRes,84(11):1016-1020；Falsetta等人,2012,AntimicrobAgentsChemother,56(12):6201-6211)。芹菜素抑制EPS原位合成，而法呢醇是破坏变形链球菌(S.mutans)在低pH值的耐酸性的膜靶向试剂，其均不具有杀菌效果(Koo等人,2005,JDentRes,84(11):1016-1020)。然而，这些试剂水溶性差并且不能在口腔中最佳地保留足够的时间以发挥完全的体内治疗潜能(Koo等人,2005,JDentRes,84(11):1016-1020)。因此，在本领域中，需要提供活性剂有效保留，同时在生物膜发展和积累位点提供生物活性物质的持续、局部递送的组合物和方法。本专利技术满足了这种尚未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术包括用于防止生物膜形成、防止生物膜积累和破坏生物膜的组合物。所述组合物包含至少一种具有壳和核的纳米颗粒载体(NPC)，其中所述核包含治疗有效量的至少一种治疗剂。在一个实施方式中，NPC包含甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、聚丙烯酸(PAA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)中的至少一种。在一个实施方式中，NPC包含聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-共-丙基丙烯酸-共-甲基丙烯酸丁酯)(pDMAEMA-b-p(DMAEMA-共-PAA-共-BMA))。在一个实施方式中，所述组合物包含pH响应性成分，从而当NPC处于局部酸性pH环境时，NPC分解，借此释放至少一种治疗剂。在一个实施方式中，所述NPC结合至生物膜。在一个实施方式中，所述组合物结合至具有生物膜形成和积累风险的多个表面。在一个实施方式中，所述至少一种治疗剂包括至少一种试剂，其选自法呢醇、芹菜素、氟化物、氯己啶及其衍生物。在一个实施方式中，所述至少一种治疗剂通过可降解链(可降解束缚，degradabletether)连接至核。在一个实施方式中，可降解链的长度控制治疗剂的释放速率。在一个实施方式中，将NPC掺入到由液体、泡沫、糊剂、凝胶、胶浆(树胶，gum)、膜、可溶基质(dissolvablesubstrate)、片剂、胶囊和锭剂构成的组中的至少一种中。本专利技术包括治疗生物膜的方法。所述方法包括向具有生物膜的表面施用(给予，administer)组合物，所述组合物包含至少一种NPC和位于所述至少一种NPC内的至少一种治疗剂，其中至少一种NPC选择性结合至所述表面并选择性地引发(触发，trigger)以释放至少一种治疗剂，借此当从所述至少一种NPC释放所述至少一种治疗剂时，提供所述治疗剂的局部递送。在一个实施方式中，所述至少一种NPC包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、丙基丙烯酸(PAA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)中的至少一种。在一个实施方式中，所述至少一种NPC包含聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-共-丙基丙烯酸-共-甲基丙烯酸丁酯)(pDMAEMA-b-p(DMAEMA-共-PAA-共-BMA))。在一个实施方式中，基于表面微环境的特征来引发至少一种NPC进行分解(disassemble)，借此释放至少一种治疗剂。在一个实施方式中，当至少一种NPC处于局部酸性pH环境中时，引发至少一种NPC分解。在一个实施方式中，所述至少一种治疗剂包括至少一种试剂，其选自法呢醇、芹菜素、氟化物、氯己啶及其衍生物。在一个实施方式中，至少一种NPC包括将至少一种治疗剂连接至NPC的一部分上的可降解链，其中至少一种治疗剂的释放速率取决于可降解链的长度。在一个实施方式中，所述表面位于受试者中。在一个实施方式中，受试者患有生物膜介导的病症(biofilmmediatedcondition)。在一个实施方式中，所述病症选自牙斑(dentalplaques)、龋齿(dentalcaries)、齿龈炎、牙周炎、尿路感染、导管感染(catheterinfection)、中耳感染和植入生物材料感染(infectionsofimplantedbiomaterials)。在一个实施方式中，所述表面位于受试者的薄膜(唾液薄膜，pellicle)中。在一个实施方式中，所述受试者是哺乳动物。在一个实施方式中，所述哺乳动物选自人、灵长类、牛、猪、马、绵羊、猫和狗。本专利技术包括治疗受试者中口腔疾病的方法。所述方法包括向本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于防止生物膜形成、防止生物膜积累和破坏生物膜的组合物，所述组合物包含至少一种具有壳和核的纳米颗粒载体(NPC)，其中所述核包含治疗有效量的至少一种治疗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.25 US 61/768,9291.一种用于防止生物膜形成、防止生物膜积累和破坏生物膜的组合物，所述组合物由具有壳和核的至少一种纳米颗粒载体组成，其中所述至少一种纳米颗粒载体包括聚合物和治疗有效量的至少一种治疗剂，其中所述聚合物由聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-共-丙基丙烯酸-共-甲基丙烯酸丁酯)组成，且其中所述至少一种治疗剂包括选自由法呢醇、芹菜素、氟化物、氯己啶及其衍生物组成的组中的至少一种试剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含pH响应性成分，从而当所述纳米颗粒载体处于局部酸性pH环境时，所述纳米颗粒载体分解，借此释放所述至少一种治疗剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种治疗剂通过可降解链连接至所述核。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述可降解链包含1-30个乳酸重复。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述纳米颗粒载体结合到由液体、泡沫、糊剂、凝胶、胶浆、膜、可溶基质、片剂、胶囊和锭剂构成的组中的至少一种中。6.包含至少一种纳米颗粒载体和位于所述至少一种纳米颗粒载体内的至少一种治疗剂的组合物在制备用于治疗生物膜的药物中的应用，所述治疗包括向具有生物膜的表面施用所述组合物，其中所述至少一种纳米颗粒载体选择性结合至所述表面并且选择性地引发以释放所述至少一种治疗剂，借此当从所述至少一种纳米颗粒载体释放所述至少一种治疗剂时，提供所述治疗剂的局部递送，其中所述至少一种纳米颗粒载体包括聚合物和治疗有效量的至少一种治疗剂，其中所述聚合物由聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-共-丙基丙烯酸-共-甲基丙烯酸丁酯)组成，且其中所述至少一种治疗剂包括选自由法呢醇、芹菜素、氟化物、氯己啶及其衍生物组成的组中的至少一种试剂。7.根据权利要求6所述的应用，其中所述至少一种纳米颗粒载体包括将所述至少一种治疗剂连接至所述纳米颗粒载体的一部分的可降解链，其中所述至少一种治疗剂的释放速率取决于所述可降解链的长度。8.根据权利要求6所述的应用，其中所述表面位于受试者中。9.根据权利要求8所述的应用，其中所述受试者患有生物膜介导的病症。10.根据权利要求9所述的应用，其中所述病症选自由牙斑、龋齿、齿龈炎、尿路感染、导管感染、中耳感染和植入生物材料感染组成的组。11.根据权利要求8所述的应用，其中所述表面位于所述受试者的薄膜中。12.根据权利要求8所述的应用，其中所述受试者是哺乳动物。13.根据权利要求12所述的应用，其中所述哺乳动物选自由灵长类、牛、猪、马、绵羊、猫和狗组成的组。14.根据权利要求12...
【专利技术属性】
技术研发人员：丘·库，丹尼尔·贝努瓦，马利斯·I·克莱因，梅甘·L·法尔塞塔伍德，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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