白纹黄单胞菌毒素衍生物、其用途以及合成制造技术

本发明专利技术涉及一种抗菌活性化合物，其特征在于通式(I)，X1-BB-D2-BC-D3-BD-D4-BE-X2(1)，其中X1、BB、BC、BD、BE和X2是结构单元，其中D1、D2、D3、D4或D5为连接物，这些连接物包括碳、硫、氮、磷和/或氧原子并且分别共价连接BA和BB、BB和BC、BC和BD、BD和BE以及BE和BF部分，并且其中特别地，结构单元BC包括一种氨基酸衍生物。本发明专利技术进一步涉及所述化合物用于在治疗疾病的方法中使用，特别地用于在治疗细菌感染的方法中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白纹黄单胞菌毒素衍生物、其用途以及合成白纹黄单胞菌毒素(Albicidin)最初被描述为一种衍生自白纹黄单胞菌(Xanthomonasalbilineans)的抗生素物质，所述白纹黄单胞菌是一种变形菌的甘蔗病原体(伯奇(Birch)和帕蒂尔(Patil)，美国专利4,525,354，通过引用结合在此)。自其在1985年首次描述以来，β-白纹黄单胞菌毒素尚未得到结构确定，尽管其具有令人感兴趣的特性，即其针对革兰氏阴性细菌的抗生素活性，所述革兰氏阴性细菌为一种包括许多医学上重要病原体诸如例如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、假单胞菌属、莫拉氏菌、螺杆菌、寡养单胞菌、奈瑟氏菌、嗜血杆菌和军团杆菌的组。然而，直到最近才确定了白纹黄单胞菌毒素的分子结构(白纹黄单胞菌毒素)诸位专利技术人发现，白纹黄单胞菌毒素的一个结构单元的变化提供了多种化合物，这些化合物包括抗生素特性，特别是一种针对抗性病原体的抗生素活性。本专利技术待解决的潜在问题是提供包括抗生素特性的新的化合物、其合成方法以及其用途。这个待解决的问题是通过独立权利要求的主题来达到的。术语和定义关于某种化合物的制备，如在本说明书的上下文中所使用术语“纯度”是指所述化合物相对于该制剂中包含的所有化合物的总和的含量。在本文中的术语“化合物”应被理解为一种根据通式1(或其任何特定实施例)的化合物连同其任何盐、水合物或溶剂化物。因此，根据前述定义，相应的盐、水合物或溶剂不被认为是杂质。一种化合物的“纯度”可以使用元素分析、使用还与质谱检测组合的UV二极管阵列检测的HPLC分析、或定量NMR分析来确定。DIPEA是N,N-二异丙基乙胺(CAS编号7087-68-5)。HATU是(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚胺六氟磷酸盐(CAS编号148893-10-1)。TEA是三乙胺(CAS编号121-44-8)。BTC是双(三氯甲基)碳酸酯(CAS编号32315-10-9)。PFP是五氟苯酚(CAS编号771-61-9)。PNP是对-硝基酚(CAS编号100-02-7)。HONBN-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(CAS编号21715-90-2)。NHS是N-羟基琥珀酰亚胺基(CAS编号6066-82-6)。BOB是苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(CAS编号56602-33-6)。pyBOP是苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(CAS编号128625-52-5)。HBTU是N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(CAS编号94790-37-1)。DCC是N,N'-二环己基碳二亚胺(CAS编号538-75-0)。DIC是N,N'-二环丙基碳二亚胺(CAS编号693-13-0)，EDC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(CAS编号25952-53-8、22572-40-3、1892-57-5)。TFFH是氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐(CAS号164298-23-1)。DEPT是3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H9-酮(CAS号165534-43-0)。在本说明书的上下文中，一种保护基是一种使用来降低一个具体部分的反应性的基团。保护基是有机化学领域中的普通技术人员熟知的。P.G.M.伍兹(Wuts)，“在有机合成中的格林保护基”("Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,")第4版(2006，威利公司(Wiley)；ISBN978-0-471-69754-1；2013年6月第5版威利-布莱克威尔出版社(Wiley-Blackwell))。PGH是本领域中已知的针对羟基的适合的保护基。PGA是本领域中已知的针对羧酸基团的适合的保护基。PGN是在本领域中已知的针对例如氨基或酰胺基团的NH2部分的适合的保护基。在下文中，出于简化的原因，NH2部分将被描述为一个氨基部分而不管该化合物的另外的部分。M是一种所谓的掩蔽官能团，诸如而不限于NO2基团或-N3基团。一种掩蔽官能团在某些条件下可以被还原为一种-NH2官能团但不干扰酸配偶体与氨基配偶体的偶联反应，如在下文中进一步讨论的。在此用作PGN、PGH或PGA基团的保护基包括但不限于：(i)醚，诸如甲基、取代的甲基(甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、邻-硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2,-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基甲基)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基-哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基-苯并呋喃-2-基)、取代的乙基(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟-乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二茴香基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基-氢硒基)乙基)、叔-丁基、烯丙基、炔丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、对-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苄基、取代的苄基(对-甲氧基苄基、3,4,-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2,6-二氯苄基、对-苯基苄基、对-亚苯基(p-phenylenzyl)、2,6-二氟苄基、对-酰基氨基苄基、对-叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、对-(甲基亚磺酰基)苄基)、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基-N-氧化基、2-喹啉基甲基、1-芘基甲基、二苯基-甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、a-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4-'-溴苯酰基氧基)苯基二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基-苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲酰基氧基苯基)-甲基、4,4'-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4,4'-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基乙基)氨甲酰基]三苯甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基-l'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、4-(17-四苯并[a,c,g.lg芴基甲基)-4、4"-二甲氧基三苯甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于通式(1)，X1‑BB‑D2‑BC‑D3‑BD‑D4‑BE‑X2   (1)，a.其中X1是i.选自一个取代基S1或S2，或ii.R4‑D1‑，其中R4选自一个取代基S3、S4或S5，或iii.BA‑D1‑，其中BA‑D1‑选自并且其中E选自一个取代基S3、S4或S5，并且b.其中BB选自一个取代基S3或S4，并且c.其中BCi.选自其中p是1、2、3、4或5，特别地，p是2或3，并且其中r是2、3、4或5，特别地，r是2，或ii.其中‑D2‑BC‑是其中p是1、2、3、4或5，特别地，p是2或3，并且d.其中BD是选自一个取代基S3或S4，并且e.其中BE是选自一个取代基S3，并且f.其中X2是i.选自一个取代基S1或S2，并且其中接头D5可任选地位于BE和取代基S1或S2之间，或ii.是‑D5‑BF，其中BF选自一个取代基S2其中S1是‑‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、I、‑CCH、‑CN、‑N3、‑NO2、‑OCH3、‑OCF3、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑CH3、‑CH2CH3或‑CF3，其中S2是‑‑B(ORa)(ORb)、‑(CH2)m‑Ra、‑(CH2)m‑ORa、‑(CH2)m‑C(＝O)Ra、‑(CH2)m‑C(＝O)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝O)Ra、‑(CH2)m‑OC(＝O)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝O)NRb(ORa)、‑(CH2)m‑C(＝S)Ra、‑(CH2)m‑C(＝S)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝S)Ra、‑(CH2)m‑OC(＝S)ORa、‑(CH2)m‑OC(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑C(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑SRa、‑(CH2)m‑S(＝O)Ra、‑(CH2)m‑S(O2)Ra、‑(CH2)m‑S(O2)ORa、‑(CH2)m‑OS(O2)Ra、‑(CH2)m‑OS(O2)ORa、‑(CH2)m‑NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)Ra、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝O)ORa、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)Ra、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)NRaRb、‑(CH2)m‑NRcC(＝S)ORa、‑(CH2)m‑NRcS(O2)Ra、‑(CH2)m‑P(＝O)(ORb)(ORa)、‑(CH2)m‑P(＝O)(ORb)(Ra)或‑(CH2)m‑S(O2)NRbRa、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑C(＝O)OH、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑C(＝O)ORa、‑(CH2)m‑O‑C(＝O)‑(M)‑Ra、‑(CH2)m‑O‑(CH2)q‑P(＝O)(Rba)(Raa)、‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑P(＝O)(Rba)(Raa)、‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑S(O2)OH或‑(CH2)m‑C(＝O)O‑(CH2)q‑S(O2)ORa，‑其中Raa彼此独立地选自‑Ra或‑ORa，‑其中Rba彼此独立地选自‑Rb或‑ORb，‑其中M是取代的或未取代的C1‑C8烷基，特别是未取代的C1‑C8烷基，‑其中m选自0、1或2，特别是0或1，‑其中q选自0、1或2，特别是0或1，‑其中每个Ra、Rb或Rc在适用的情况下是彼此独立地选自‑氢、‑CN、取代基S3、取代基S4或取代基S5，其中S3是‑取代的或未取代的C3‑C10环烷基或取代的或未取代的C3‑C10卤代环烷基，或‑取代的或未取代的C6‑C10芳基，其中S4是‑取代的或未取代的C3‑C10杂环或取代的或未取代的C3‑C10卤代杂环，特别是取代的或未取代的C4‑C10杂环或取代的或未取代的C4‑C10卤代杂环，或‑取代的或未取代的C5‑C10杂芳基，其中S5是‑取代的或未取代的C1‑C16烷基、取代的或未取代的C1‑C16烷氧基、取代的或未取代的C1‑C16羧基、取代的或未取代的C2‑C16烯基、取代的或未取代的C2‑C16炔基、或C1‑C16卤代烷基，其中BA的R2和R3在适用的情况下是彼此独立地选自‑H、‑F、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、‑NHCH3，‑NH(CH3)2、取代的或未取代的C1‑C3烷基、取代的或未取代的C1‑C3烷氧基或C1‑C3卤代烷基，特别地选自‑H、‑F、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、‑NHCH3、‑NH(CH3)2、‑CH3、‑CH2CH3、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2CH3、‑OCH(CH3)2、‑OCF3、‑CH2CF3、‑CHFCF3、‑CF2CF3、‑CHF2、‑CH2F或‑CF3，更特别地，其中R2...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.06 EP 13170957.8;2013.11.08 EP 13192247.8;1.一种化合物，其特征在于通式(23)，a.其中X1是BA-D1-，其中BA选自其中R2和R3在适用的情况下是彼此独立地选自-H、-F、-CN、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基，其中E是-取代的或未取代的C1-C16烷基、取代的或未取代的C1-C16烷氧基、取代的或未取代的C1-C16羧基、取代的或未取代的C2-C16烯基、取代的或未取代的C2-C16炔基、或C1-C16卤代烷基、取代的或未取代的C3-C10环烷基、或取代的或未取代的C3-C10卤代环烷基，-取代的或未取代的C3-C10环烷基或取代的或未取代的C3-C10卤代环烷基，-取代的或未取代的C3-C10杂环或取代的或未取代的C3-C10卤代杂环，-取代的或未取代的C5-C10杂芳基，或者E是-其中R1n的n是0、1、2、3、4或5，并且-其中每个R1独立于任何其他R1，选自--OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-OCONH2或-NO2，--B(ORa)(ORb)、-(CH2)m-Ra、-(CH2)m-ORa、-(CH2)m-C(＝O)Ra、-(CH2)m-C(＝O)ORa、-(CH2)m-OC(＝O)Ra、-(CH2)m-OC(＝O)ORa、-(CH2)m-OC(＝O)NRaRb、-(CH2)m-C(＝O)NRaRb、-(CH2)m-C(＝O)NRaRb、-(CH2)m-C(＝O)NRb(ORa)、-(CH2)m-C(＝S)Ra、-(CH2)m-C(＝S)ORa、-(CH2)m-OC(＝S)Ra、-(CH2)m-OC(＝S)ORa、-(CH2)m-OC(＝S)NRaRb、-(CH2)m-C(＝S)NRaRb、-(CH2)m-SRa、-(CH2)m-S(＝O)Ra、-(CH2)m-S(O2)Ra、-(CH2)m-S(O2)ORa、-(CH2)m-OS(O2)Ra、-(CH2)m-OS(O2)ORa、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-NRcC(＝O)Ra、-(CH2)m-NRcC(＝O)NRaRb、-(CH2)m-NRcC(＝O)ORa、-(CH2)m-NRcC(＝S)Ra、-(CH2)m-NRcC(＝S)NRaRb、-(CH2)m-NRcC(＝S)ORa、-(CH2)m-NRcS(O2)Ra、-(CH2)m-P(＝O)(ORb)(ORa)、-(CH2)m-P(＝O)(ORb)(Ra)或-(CH2)m-S(O2)NRbRa、-(CH2)m-O-C(＝O)-(M)-C(＝O)OH、-(CH2)m-O-C(＝O)-(M)-C(＝O)ORa、-(CH2)m-O-C(＝O)-(M)-Ra、-(CH2)m-O-(CH2)q-P(＝O)(Rba)(Raa)、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)q-P(＝O)(Rba)(Raa)、-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)q-S(O2)OH或-(CH2)m-C(＝O)O-(CH2)q-S(O2)ORa，其中Raa彼此独立地选自-Ra或-ORa，其中Rba彼此独立地选自–Rb或–ORb，其中M是取代的或未取代的C1-C8烷基，其中m选自0、1或2，其中q选自0、1或2，其中每个Ra、Rb或Rc在适用的情况下是彼此独立地选自-氢、-CN，-取代的或未取代的C1-C16烷基、取代的或未取代的C1-C16烷氧基、取代的或未取代的C1-C16羧基、取代的或未取代的C2-C16烯基、取代的或未取代的C2-C16炔基、或C1-C16卤代烷基，取代的或未取代的C3-C10环烷基、或取代的或未取代的C3-C10卤代环烷基，-取代的或未取代的C3-C10环烷基或取代的或未取代的C3-C10卤代环烷基，-取代的或未取代的C3-C10杂环或取代的或未取代的C3-C10卤代杂环，-取代的或未取代的C5-C10杂芳基，-取代的或未取代的C6-C10芳基；b.其中BC选自其中Y选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(CH2CH3)2、-C(＝O)N(CH3)(CH2CH3)、-CF3或-C(＝O)NH2，并且其中Z选自-H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CCH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)3+；c.其中每个R8是-H，或在适用的情况下，其中每个R8彼此独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3；d.其中R10n的n是1或2，并且其中每个R10独立于任何其它R10，选自--OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3或-NO2，e.其中R11n的n是1或2，其中每个R11独立于任何其它R11，选自-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CHCH2、-CF3或-NO2，f.其中T选自--OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CCH、-CN、-N3、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2-CH3、-CF3或-NO2，--(CH2)m-C(＝O)ORa、-(CH2)m-S(O2)ORa，-其中m选自0、1或2，其中Ra在适用的情况下是彼此独立地选自-氢，-取代的或未取代的C1-C16烷基、取代的或未取代的C2-C16烯基、取代的或未取代的C2-C16炔基、或C1-C16卤代烷基，或-取代的或未取代的C3-C10环烷基或取代的或未取代的C3-C10卤代环烷基，g.其中每个D1、D4和D5彼此独立地选自以下：-其中每个R8是-H，或在适用的情况下，其中每个R8彼此独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3，-其中V是O；h.其中通式(2a)的化合物被排除：其中R1是H或CO(NH2)，R2’是CO(NH2)或CN，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗德里希·苏斯慕特，朱利安·克雷茨，维维安·舒伯特，亚历山大·佩斯克，曼纽拉·胡格尔兰德，莫尼克·罗耶，斯特凡纳·科希安希奇，菲利普·罗特，丹尼斯·科尔沃特，斯特凡·格拉茨，
申请(专利权)人：柏林工业大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE