一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂中的应用。所述咪唑并吡啶类化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；该类化合物可以抑制PI3K的活性，可以应用于制备适用于治疗与PI3K活性相关的疾病，包括(例如)炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂中的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂中的应用。
技术介绍
PI3K是一个脂激酶家族。根据其功能和序列同源性，PI3K被分为三种类型(I、II和III)，其中了解最为全面的为I型PI3K。基于信号通路和调节蛋白的不同，I型PI3K又可以进一步分为IA型和IB型。IA型PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、和PI3Kδ，它们以异二聚体存在，每一个异二聚体由一个催化亚基(p110α、p110β、或p110δ)和一个调节亚基组成，其信号转导通常由受体络氨酸激酶(RTK)介导。而IB型PI3Kγ信号通过G蛋白偶联受体介导，并由能与不同于IA亚型的调节亚基联系的p110γ催化域组成。P13K在包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和迁移等多个细胞过程的调节中起着重要作用，是癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系。由于PI3K位于多个重要信号转导通路的关键性信号位置，已成为抗癌药物研发的新靶点。在癌症中主要的P13K同工型为I型P13K。IA型P13K被RTK或Ras激活后催生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinosnol-3,4,5-triphosphate，PIP3)，从而作为细胞内第二信使激活下游靶标Akt，对肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长起着重要的调控作用。PI3Kγ与PI3Kδ这两个亚型主要表达于免疫相关细胞中，并参与炎症应答进程，在获得性免疫和固有免疫系统中各自发挥着关键的调控作用。P13Kδ在B细胞成熟、T细胞激活、嗜中性粒细胞迁移中发挥着重要作用，并参与巨噬细胞、树突细胞和NKT-细胞等自身免疫疾病相关的白细胞的激活。P13Kδ突变型小鼠的B细胞信号传导具有特定缺陷，其导致B细胞发育障碍以及抗原刺激后的抗体反应降低。P13Kγ参与趋化因子信号转导调控，其活性对T细胞激活与分化至关重要。此外，P13Kγ在嗜中性粒细胞中调节ROS的生成，并调节巨噬细胞和嗜中性粒细胞的迁移，其缺失会导致巨噬细胞和嗜中性粒细胞朝向发炎位点的募集障碍以及T细胞活化障碍。基于PI3K和炎症及自身免疫性疾病的密切关系，PI3K已成为令人瞩目的抗炎药物研发的新靶点。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的首要目的在于提供一种咪唑并吡啶类化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述咪唑并吡啶类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述咪唑并吡啶类化合物在制备PI3K抑制剂中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种咪唑并吡啶类化合物，为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；其中，Ar为取代或未取代的芳基或者芳杂基，所述的取代的芳基或者芳杂基可任意地被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和氰基；R1为-H、卤素、羟基、氰基或C2～C6炔基；R2为-H或C1～C6烷基；所述的芳基是指有一个环或者多个稠环组成的含有6～14个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环，例如苯基；所述的杂芳基是指具有6个环原子的单环芳族烃基，例如吡啶基；所述的卤素或卤代是指氟、氯、溴或碘；所述的羟基是指-OH基团；所述的氰基是指-CN基团；所述的C2～C6炔基是指具有2～6个碳原子的炔基，炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基；所述的C1～C6烷基是指具有1～6个碳原子的烷基，烷基的例子包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；所述的咪唑并吡啶类化合物优选为具有A、B或C所示结构的化合物：或其药学上可接受的盐，以及所述的具有A、B或C所示结构的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；所述的咪唑并吡啶类化合物的制备方法，包含如下步骤：(1)在催化剂对甲苯磺酸的作用下，2-氨基-5-溴-异烟酸甲酯和2,5-己二酮反应，得到5-溴-2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-异烟酸甲酯；(2)在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下，步骤(1)制得的5-溴-2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-异烟酸甲酯与Ar-B(OH)2进行suzuki反应，得到产物1；(3)在碱性条件下，步骤(2)制得的产物1进行水解反应，得到产物2；(4)在缩合剂EDCI的作用下，步骤(3)制得的产物2与N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行缩合反应，制得产物3；(5)步骤(4)制得的产物3与格式试剂R2MgBr反应，得到产物4；(6)在催化剂钛酸四乙酯的作用下，步骤(5)制得的产物4与(R)-叔丁基亚磺酰胺进行催化缩合反应，得到产物5；(7)在还原剂L-三仲丁基硼氢化锂的作用下，步骤(6)制得的产物5进行还原反应，得到产物6；(8)步骤(7)制得的产物6与盐酸羟胺和三乙胺反应，得到产物7；(9)在碱性条件下，步骤(8)制得的产物7与氯乙醛进行环化反应，得到产物8；(10)在酸性条件下，步骤(9)制得的产物8脱掉叔丁基亚磺酰基，得到产物9；(11)在DIPEA的作用下，步骤(10)制得的产物9与4-氨基-6-氯-吡啶-5-氰基反应，制得产物10，即为R1为-H的咪唑并吡啶类化合物；(12)步骤(11)制得的产物10与含有卤素、羟基、氰基或C2～C6炔基的化合物进行反应，得到化合物11，即为R1为卤素、羟基、氰基或C2～C6炔基的咪唑并吡啶类化合物；所述的咪唑并吡啶类化合物的合成路线如下所示：所述的咪唑并吡啶类化合物在制备PI3K抑制剂中的应用；所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗PI3K介导的疾病的药物中的应用；优选的，所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗癌症、糖尿病和/或免疫炎症药物中的应用；所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；所述的药物包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；一种PI3K抑制剂，包含上述咪唑并吡啶类化合物；一种治疗PI3K介导的疾病的药物，包含上述咪唑并吡啶类化合物；本专利技术的化合物对PI3Kδ具有选择性，该化合物为PI3Kδ的选择性抑制剂；所述的“PI3Kδ的选择性抑制剂”，意指化合物结合或抑制PI3Kδ亚型的亲和力或效能相较于PI3K其它亚型(即PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ)较大。本专利技术的化合物对PI3Kδ的选择性可为至少约400倍、至少约800倍或至少约1000倍。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：本专利技术中的化合物可以抑制PI3K的活性，可以应用于制备适用于治疗与PI3K活性相关的疾病，包括(例如)炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1化合物A：(S)-4-氨基-6-【1-(3-氯-6-本机-咪唑并【1,2-a】吡啶-7-基)-乙基氨】-嘧啶-5-氰基，合成路线如下所示：(1)5-溴-2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-异烟酸甲酯2-氨基-5-溴-异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑并吡啶类化合物，其特征在于为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；其中，Ar为取代或未取代的芳基或者芳杂基；R1为‑H、卤素、羟基、氰基或C2～C6炔基；R2为‑H或C1～C6烷基。

【技术特征摘要】
1.一种咪唑并吡啶类化合物，其特征在于为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；其中，Ar为苯基或吡啶基；R1为卤素；R2为C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于：所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。3.根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于：所述的咪唑并吡啶类化合物为具有A、B或C所示结构的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，
申请(专利权)人：前湾医药科技深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44