一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明专利技术将含氮杂环与查尔酮母核骨架拼接，简单高效，绿色环保的合成了12个苯联氮杂环查尔酮衍生物。其具有如下结构通式：R1为卤素或三甲氧基。R2为N-甲基哌嗪、吗啉、咪唑、四氢吡咯、哌啶。X为卤素或H。该类化合物体外抗癌活性试验表明对人神经母瘤细胞株(SK-N-SH)具有一定的抑制作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗人神经母瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型苯联氮杂环查尔酮衍生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗神经母细胞瘤先导化合物的应用。
技术介绍
神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是一种节后交感神经系统的胚胎性恶性肿瘤，是目前威胁儿童生命的主要肿瘤之一。有调查显示，15岁以下的神经母细胞瘤的发病率占所有儿童癌症病例的10％，而死亡率占所有儿童癌症病例的15％，是年纪较小的儿童中最常见的恶性肿瘤。因此，发现并研究新的能有效治疗神经母细胞瘤的化合物或者生物制剂等具有重要的科学理论意义和临床应用价值。查尔酮类化合物是一类存在于甘草(Glycyrrhlza)、红花(Carthamus)等药用植物中的天然有机化合物，其基本结构为1,3-二苯基丙烯酮，能与多种受体结合，在抗肿瘤、抗菌、抗氧化等方面具有广泛的生物活性。同时，查尔酮类化合物是合成黄酮类化合物的重要中间体，在有机合成中有着重要的用途。因此，制备新型的苯联氮杂环查尔酮衍生物并研究其抗肿瘤方面的应用具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类新型苯联氮杂环查尔酮衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成苯联氮杂环查尔酮衍生物的方法。本专利技术的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗神经母细胞瘤药物中的应用。为实现本专利技术目的技术方案如下：所述苯联氮杂环查尔酮衍生物具有如下结构通式：R1为卤素或甲氧基，优选4-氟、4-氯、4-溴或2，4，6-三甲氧基。R2为N-甲基哌嗪、吗啉、咪唑、四氢吡咯、哌啶。X为卤素或H，卤素优选F。所述苯联氮杂环查尔酮衍生物优选式(I-1)～(I-12)所示化合物：本专利技术所述新型含硫杂环查尔酮衍生物主要通过下列步骤制得：(1)化合物(III)的制备方法：溶剂中，将杂环胺在碱性条件下和对氟苯甲醛或3，4-二氟苯甲醛(II)反应得到化合物III，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环中之一或其中任意两种的混合物；反应在0-90℃之间进行。(2)通式(I)的制备方法：溶剂中，化合物(III)与取代苯乙酮在碱性条件下反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式(I)化合物；所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行。所述的取代苯乙酮选卤代苯乙酮或甲氧基苯乙酮，优选4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮或2，4，6-三甲氧基苯乙酮。本专利技术优点在于：将含氮杂环与查尔酮母核骨架拼接，合成苯联氮杂环查尔酮衍生物，方法简单高效，绿色环保。该类化合物体外抗癌活性试验表明对人神经母瘤细胞株(SK-N-SH)具有一定的抑制作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗人神经母瘤药物。具体实施方式实施例1化合物(III)的制备将4-氟苯甲醛(10mmol)和相应的杂环胺(20mmol)置于容器中，然后加入30mL的DMSO溶解，100℃反应。TLC监测进程，反应结束后，冷却至室温，向体系中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸馏得粗品。粗品柱层析，氯仿/甲醇＝20:1洗脱，得固态纯产物。实施例2通式(I)的制备将化合物(III)(5mmol)和取代苯乙酮(6mmol)，溶解于30mL乙醇，加入氢氧化钠(7.5mmol)和3mL的蒸馏水，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂乙醇，残留物用乙酸乙酯萃取，用水洗，并用饱和食盐水反萃乙酸乙酯相，最后有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压浓缩得粗品。粗品柱层析，氯仿/甲醇＝8:1洗脱，得最终目标产物查尔酮。Ⅰ-1:黄色固体，总收率54％；m.p.:166-169℃.IR(KBr)cm-1:1650,1576.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.78(d,J＝15.5Hz,1H),7.56(d,J＝9.5Hz,2H),7.47(d,J＝9.3Hz,2H),7.34(d,J＝15.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),3.86(t,4H),3.24(t,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ189.2,152.9,145.5,138.8,137.1,130.3,129.8,128.8,125.6,118.1,114.6,66.6,47.9.Ⅰ-2:黄色固体，总收率68％；m.p.:123-124℃.IR(KBr)cm-1:1655,1590.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝15.5Hz,1H),7.32(m,2H),6.93(t,J＝8.8Hz,1H),3.23(t,4H),2.61(t,4H),2.37(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ188.9,156.3,153.9,144.2,139.1,136.7,129.8,128.9,126.2,119.8,118.6,115.3,115.1,55.0,50.0,49.9,46.1.Ⅰ-3:橘黄色固体，总收率67％；m.p.:140-143℃.IR(KBr)cm-1:1648,1576.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝15.5Hz,1H),7.25(m,2H),6.59(t,J＝8.8Hz,1H),3.52(m,4H),1.98(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ188.9,152.3,149.9,145.2,138.6,137.2,129.7,128.8,127.0,117.1,115.5,115.3,114.6,49.7,25.4.Ⅰ-4:黄色固体，总收率71％；m.p.:118-119℃.IR(KBr)cm-1:1659,1594.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.39–7.31(m,3H),6.93(t,J＝8.7Hz,1H),3.93–3.86(m,4H),3.24–3.15(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ188.8,156.4,153.9,144.0,139.1,136.6,129.8,128.9,126.2,120.1,118.3,115.4,115.2,66.8,50.4.Ⅰ-5:橘黄色固体，总收率51％；m.p.:157-158℃.IR(KBr)cm-1:1653,1588.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝15.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯联氮杂环查尔酮衍生物，其特征在于，具有如下所示结构通式：R1为4‑氟、4‑氯、4‑溴或2,4,6‑三甲氧基；R2为N‑甲基哌嗪、吗啉、咪唑、四氢吡咯或哌啶；X为F或H。

【技术特征摘要】
1.苯联氮杂环查尔酮衍生物，其特征在于，其结构式如下：。2.如权利要求1所述的苯联氮杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雁冰，付冬君，张赛扬，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41