本发明专利技术公开一种3‑葡萄糖胺基‑5‑苯基‑1,2,4‑三氮唑类衍生物及其制备方法和应用。3‑葡萄糖胺基‑5‑苯基‑1,2,4‑三氮唑类衍生物如式(I)所示，具有抗癌活性特征。在溶剂‑1中，加入苯甲酰异硫酸氰酯、酰基葡萄糖胺，回流下搅拌至反应完全，减压蒸发溶剂‑1，得到固体中间体，然后加入溶剂‑2、水合肼，在35～80℃温度下反应，反应结束，减压蒸发溶剂‑2，纯化反应物即可。3‑葡萄糖胺基‑5‑苯基‑1,2,4‑三氮唑衍生物对肝癌HepG2细胞有较好的抑制作用，可应用于制备抗肿瘤药物中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑类衍生物及其制备方法， 及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
4H-1，2,4_三唑类化合物是药物活性分子中常见的杂环结构之一，具有良好的生 物活性，对体细胞毒性小。近来1，2,4-三唑类糖基衍生物广泛地应用于抗真菌、抗结核、抗 病毒、抗癌等药物，如抗HIV病毒利巴韦林、抗真菌药氟康唑、伊曲康唑。 糖，俗称碳水化合物，是生命体四大基础物质之一，与蛋白质、核酸及脂质协同作 用，具有识别物质、传递信息、运送物质和提供能量等功能，以不同形式参与到有机体的各 项生命活动当中。同时糖类化合物也是自然界数量最多、分布最广的一类有机化合物，在生 命科学、药物研究中有很重要的地位和广泛的用途。 大量的研究表明糖类化合物本身在参与机体生命活动时，可以充当一种免疫调节 剂，帮助提高机体的免疫功能。另外，糖类化合物结构上多羟基，将糖基连接到活性药物片 段上可增强其亲水性，改变原先药物的药代动力学性能，帮助膜输送，提高药物抗病毒，抗 真菌，抗癌等的生物活性。 本专利技术基于以上研究，把一些具有潜在生物活性的苯基1，2, 4-三氮唑片段与葡 萄糖类化合物进行拼接，设计合成了一系列3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑类化合 物，可能获得即可在细胞外又能进入细胞内发挥作用的新的糖基杂环类化合物。目前，国内 外关于杂环药物的研究十分活跃，主要是一些具有新颖结构特征的含杂环化合物及其生物 活性的研究。糖基杂化类化合物的研究对开发新的药物有重要的价值和实际应用意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种新的具有抗癌活性特征的3-葡萄糖胺基-5-苯 基-1，2, 4-三氮唑类衍生物。 本专利技术提供了一种结构式如（I)所示3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑类 衍生物： 其中，R1为氢基、甲基、甲氧基、氯、氟、硝基中的一种，R2为乙酰基或特戊酰基； 优选地，所述R1为氢、甲氧基、氟或氯，取代位置为4位，R2为特戊酰基。 本专利技术的另一个目的是提供了上述结构式如（I)所示的3-葡萄糖胺基-5-苯 基-1，2, 4-三氮唑类衍生物的制备方法。 在溶剂-1中，加入结构式如（II)所示的苯甲酰异硫酸氰酯以及结构式如（III) 所示的酰基葡萄糖胺，回流下搅拌至反应完全，减压蒸发溶剂-1，得到固体中间体（VI);在 固体中间体（VI)中加入溶剂-2、水合肼，在35~80°C温度下反应，反应结束，减压蒸发溶 剂-2,纯化反应物得到如式（I)所示的3- (0-酰基-葡萄糖胺基）-5-苯基-1，2, 4-三氮唑 衍生物。 所述的溶剂-1为丙酮、乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种，优选为丙酮。所述的溶剂-2为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种，优选为氯 仿。 所述的苯甲酰异硫酸氰酯（II)、酰基葡萄糖胺（III)与水合肼的物质的量比为 1. 0 :1. 0 ~1. 1 :3. 0 ~6. 0,优选为 1. 0 :1. 0 :5. 0 ; 所述的溶剂-1的加入量与苯甲酰异硫酸氰酯（II)和酰基葡萄糖胺（III)投料总 量的体积质量比为15~50:1 (单位为mL:g)，优选为30:1 (单位为mL:g)。 所述的溶剂-2的加入量与溶剂-1相等。 作为优选，固体中间体（VI)与溶剂-2、水合肼的反应温度为60°C。 上述两步反应采用TLC跟踪检测，通常第一步回流时间为2小时，第二步加热反应 时间为12小时。 优选地，反应物的纯化方法可以采用柱层析分离。 优选地，3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑衍生物的制备方法包括下述步 骤： 在丙酮中加入苯甲酰异硫酸氰酯和0-特戊酰基葡萄糖胺，在回流下搅拌反应， TLC跟踪检测至反应完全；减压蒸发掉溶剂丙酮，得到固体中间体；在固体中间体中加入氯 仿和水合肼，在60°C下反应TLC跟踪检测至反应完全；反应结束后减压蒸掉氯仿，反应物干 法上样，用柱层析方法进行纯化得到目标产物。其中，苯甲酰异硫酸氰酯、〇-特戊酰基葡萄 糖胺与水合肼的物质的量比为1. 〇 :1. 〇 : 5. 0。 优选地，3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑衍生物的制备方法包括下述步 骤： 在丙酮中加入4-氟苯甲酰异硫酸氰酯和0-特戊酰基葡萄糖胺，在回流下搅拌反 应，TLC跟踪检测至反应完全；减压蒸发掉溶剂丙酮，得到固体中间体；在固体中间体中加 入氯仿和水合肼，在60°C下反应TLC跟踪检测至反应完全；反应结束后减压蒸掉氯仿，反应 物干法上样，用柱层析方法进行纯化得到目标产物。其中苯甲酰异硫酸氰酯、0-特戊酰基 葡萄糖胺与水合肼的物质的量比为1. 〇 :1. 〇 :5. 0。 本专利技术的又一个目的是提供上述结构式如（I)所示的3-葡萄糖胺基-5-苯 基-1，2, 4-三氮唑衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。 将制备的3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑衍生物应用于人肝癌细胞 (HepG2)，进行抗癌活性测试，用MTT法测定上述肿瘤细胞的增殖情况，实验结果表明其对 肝癌IfepG2细胞有一定的抑制作用。我们不排除对其他肿瘤细胞也有这方面的生物活性。 本专利技术提供一种新的具有抗肝癌活性的3-葡萄糖胺基-5-苯基-1，2, 4-三氮唑 衍生物，用葡萄糖及其衍生物对1，2, 4-三氮唑类化合物进行修饰，对寻找新的抗肿瘤药物 具有重要意义，可应用于制备抗肝癌药物中。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对专利技术作进一步说明，但专利技术的保护范围并不限于此。 下面实施例所涉及到的溶剂的纯度级别为化学纯（CP)以上，水合肼购自阿拉丁 试剂有限公司，苯甲酰异硫酸氰酯类化合物购自安耐吉试剂有限公司，〇-特戊酰基葡萄糖 胺按文献Synthesis. 2008, 13, 1994-1996中公开的方法制备。 实施例1 3-(0-特戊酰基-葡萄糖胺基）-5-苯基-1，2, 4-三氮唑la的制备。 在100ml的单颈烧瓶中依次加入苯甲酰异硫酸氰酯（Ila) 163. 2mg(lmmol)和 〇特戊酰基葡萄糖胺（111)441. 7mg(l.lmmol)和30mL乙腈，在回流下搅拌反应2小 时，反应结束后减压蒸发乙腈，然后加入30mL氯仿和6mmol的水合肼，加热60°C下反 应，反应12小时后，减压蒸发掉氯仿，反应物用乙酸乙酯溶解，拌入硅胶，干法上样，用 柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚5 :1，得到白色固体533. 6mg，收率为81 % ; 熔点 145-146 。(：。IR(KBr，cm丨）丫_ 3355, 2974, 2875, 1723, 1599, 1480, 1398, 1368, 1 MIR(500MHz，DMS0d6) 5 7.89 (d，J= 7.lHz，2H，H-ben)，7.42 (dd，J=38. 2, 29. 6Hz, 3H,H-ben) , 5. 41 (t,J= 9. 5Hz, 1H,H-Glu) , 5. 03 (dd,J= 16. 8, 7. 6Hz, 2H,H-Glu), 4. 17 - 3. 99 (m, 4H,H-Glu), 1. 10 (s, 18H,H-Piv), 1. 06 (s, 9H,H-Piv )本文档来自技高网...
【技术保护点】
3‑葡萄糖胺基‑5‑苯基‑1,2,4‑三氮唑类衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：其中，R1为氢基、甲基、甲氧基、氯、氟、硝基中的一种，R2为乙酰基或特戊酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章鹏飞，于文博，蒋露霞，沈超，徐伟明，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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