糖苷酶抑制剂制造技术

通式(I)所示的化合物，其中X1、X2、W、R1至R5、L和m具有如权利要求书指明的含义，它们是糖苷酶抑制剂，可特别用来治疗阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖苷酶抑制剂
本专利技术涉及包含通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物，式中，X1、X2、W、R1至R5、L和m具有权利要求书中所给的意义。通式(I)所示的化合物可用作糖苷酶抑制剂。本专利技术的目的也涉及包含通式(I)所示的化合物的药物组合物，以及通式(I)所示的化合物在治疗阿尔茨海默氏病的用途。专利技术背景大量细胞蛋白质，包括核蛋白和胞质蛋白，是通过增加单糖2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷(β-N-乙酰葡糖苷)被翻译后修饰的，所述单糖通过O-糖苷键附于蛋白质上。此修饰通常被称为O-连的N-乙酰葡糖苷或O-GlcNAc。负责翻译后连接β-N-乙酰葡糖苷(GIcNAc)与许多核质蛋白的特异性丝氨酸和苏氨酸残基的酶是O-GIcNAc转移酶(OGTase)。第二种酶，被称为O-GlcNAcase，移除该翻译后修饰以释放出蛋白质，使得O-GlcNAc-修饰成为一个动态循环，可在蛋白质的生命周期中发生多次。O-GlcNAc修饰的蛋白质调节很多重要的细胞功能，例如包括转录、蛋白酶降解和细胞信号传导。在许多结构蛋白上也发现了O-GlcNAc。例如，在许多细胞骨架蛋白上发现，包括神经丝蛋白、突触蛋白、突触蛋白特异性网格蛋白装配蛋白AP-3以及锚蛋白G。发现O-GlcNAc修饰在脑中大量存在。还在蛋白质上已发现明显涉及几种疾病(包括阿尔茨海默病(AD)和癌症)病因。例如，公认的是，AD和许多相关的tau病(tauopathy)(包括唐氏综合征、皮克病、C型尼-皮病以及肌萎缩性侧索硬化症(ALS))的特征部分表现发生神经原纤维缠结(NFT)。这些NFT是成对螺旋纤丝(PHF)的聚集体并且由异常形式的细胞骨架蛋白“tau”组成。通常，tau稳定微管(在神经元内分配蛋白质和营养物质所必需的)的关键细胞网络。然而，在AD患者中，tau过度磷酸化，破坏了其正常功能，形成PHF，最终聚集形成NFT。在人脑中发现了6种tau同工型。在AD患者中，在NFT中发现了所有6种tau，并且所有均显著过度磷酸化。健康脑组织中的tau仅具有2个或3个磷酸基，而在AD患者脑中发现平均为8个磷酸基。AD患者脑中NFT水平与痴呆严重程度的明确平行关系强有力地支持了tau功能异常在AD中起到关键作用。Tau过度磷酸化的准确原因仍然不清楚。因此，在以下方面进行了相当大的努力：a)阐明tau过度磷酸化的分子生理学基础；以及b)鉴定能够限制tau过度磷酸化的策略，希望这些策略可以停止或甚至逆转阿尔茨海默病的进程。迄今为止，尽管最近已在所述过度磷酸化的替代原理方面取得了进展，但是几个证据系列表明许多激酶的上调可能参与了tau的过度磷酸化。尤其是，最近出现了tau磷酸化水平受tau上O-GlcNAc水平调节这一说法。tau上O-GlcNAc的存在激发了将O-GlcNAc水平与tau磷酸化水平关联起来的研究。人们近来对该领域的兴趣来自下述这一观察：发现O-GlcNAc修饰出现在许多蛋白质上已知被磷酸化的氨基酸残基处。与该观察一致，发现磷酸化水平的升高导致O-GlcNAc水平的降低；相反，O-GlcNAc水平的升高与磷酸化水平的降低相关。O-GlcNAc和磷酸化之间的这种互反关系被称为“阴阳假说”并且得到最近发现(所述酶OGTase与起到消除蛋白质中磷酸基作用的磷酸酶形成功能复合物)的强有力的生物化学支持。与磷酸化相似，O-GlcNAc是可在蛋白质生命周期中被除去和重建数次的动态修饰。有启发性的是，编码O-GlcNAc酶的基因定位在与AD连锁的染色体基因座上。人AD脑中过度磷酸化的tau具有比健康人脑中显著降低的O-GlcNAc水平。最近，已经表明感染AD的人脑的可溶性tau蛋白的O-GlcNAc水平显著低于健康脑的水平。此外，提示无论如何患病脑的PHF都完全缺乏任何O-GlcNAc修饰。尽管所述tau的过度磷酸化可能由激酶活性的增强和/或参与O-GlcNAc加工的酶之一的功能异常而引起，但其分子基础是未知的。支持后一观点的是，在PC-12神经元细胞和小鼠脑组织的切片中，利用非选择性N-乙酰基葡萄糖胺酶抑制剂升高tauO-GlcNAc水平，于是观察到磷酸化水平降低。这些综合结果提示通过维持AD患者的O-GlcNAc健康水平(例如通过抑制O-GlcNAc酶的作用)，将能够阻滞tau的过度磷酸化以及所有与tau过度磷酸化相关的作用，包括NFT的形成和下游作用。然而，由于β-氨基己糖苷酶正常运作是至关重要的，因此阻滞O-GlcNAc酶作用的用于治疗AD的任何潜在治疗性介入将不得不避免同时抑制氨基己糖苷酶A和B。与己糖胺生物合成途径的已知性质、O-GlcNAc转移酶(OGTase)的酶性质以及O-GlcNAc和磷酸化之间的互反关系一致，已经表明脑中葡萄糖利用度降低导致tau过度磷酸化。葡萄糖转运和代谢逐渐受损导致tau(及其它蛋白质)的O-GlcNAc减少和过度磷酸化。因此，抑制O-GlcNAcase酶将弥补健康个体以及患有AD或相关神经退行性病变的患者脑内与年龄相关的葡萄糖代谢受损。这些结果表明，调节tauO-GlcNAc水平的机制异常可能在NFT和相关神经退行性病变的形成中至关重要。对阻断tau过度磷酸化作为治疗有用的介入的有力支持来自研究，其表明当用激酶抑制剂处理人tau转基因小鼠时，它们不发生典型的运动缺陷，另一种情形显示不溶性tau水平降低。这些研究提供了在AD疾病的小鼠模型中降低tau磷酸化水平和减轻AD样行为症状之间的明确关联。还有大量证据表明O-GlcNAc蛋白质修饰水平的提高提供了保护免受心脏组织中应激的致病作用，包括缺血、出血、高血容量性休克和钙反常(calciumparadox)引起的应激。例如，通过施用葡萄糖胺使己糖胺生物合成途径(HBP)活化已经表明在缺血/再灌注、创伤出血、高血容量性休克和钙反常的动物模型中发挥保护作用。此外，强有力的证据表明这些心脏保护作用是由蛋白质O-GlcNAc修饰水平的提高所介导的。还有证据表明O-GlcNAc修饰在多种神经退行性疾病(包括帕金森病和亨廷顿病)中发挥作用。人具有编码从糖缀合物上切割末端β-N-乙酰基-葡萄糖胺残基的酶的3个基因。这些基因中的第一种编码酶O-糖蛋白2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase)。O-GlcNAcase是糖苷水解酶家族84中的一员。O-GlcNAcase的作用在于将O-GlcNAc从翻译后修饰蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上水解下来。与O-GlcNAc存在于多种细胞内蛋白质上相一致，所述O-GlcNAc酶似乎在多种疾病(包括II型糖尿病、AD和癌症)的病因中发挥作用。尽管O-GlcNAc酶很可能早就分离出来了，但是在约20年前才了解其在将O-GlcNAc从蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上切割下来中所起的生物化学作用。最近已经克隆并部分表征了O-GlcNAcase，表明其还具有作为组蛋白乙酰转移酶的其它活性。然而，开发用于阻断哺乳动物糖苷酶(包括O-GlcNAcase)功能的抑制剂的主要挑战是在高等真核生物组织中存在大量功能上相关的酶。因此，在研究一种特定酶的细胞和机体生理作用中利用非选择性抑制剂是难以实现的，因为在抑制这种功能本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含如下通式(I)所示的化合物，式中，X1表示S或O；X2，W各自独立地表示N或CR6；R1，R3，R4各自独立地表示Y；R3，R4一起也表示‑(CY2)p‑；R2表示COY、Y、Alk、Cyc、(CY2)nAr、COAlk、CO(CY2)nAr、CONY2、CONYAlk、CONY(CY2)nAr、COOY、COOAlk、COO(CY2)nAr、SO2Y、SO2Alk、SO2(CY2)nAr、CY2OY或CY2NY2；R5表示(CY2)qAr、Cyc、Y或NY2；R6表示Y、OY、Hal或CN；L表示‑CY2‑、‑CO‑或‑SO2‑；Y表示H或A；A表示含有1‑10个碳原子的直链或支链烷基，其中1‑7个氢原子可各自独立地被Hal取代；Alk表示含有2‑10个碳原子的直链或支链烯基，其中1‑4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Cyc表示含有3‑7个碳原子的环烷基，其中1‑4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Ar表示含有3‑12个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、(CY2)n‑OY、(CY2)n‑NY2、COOY、SO2Y和CN；Hal表示F、Cl、Br或I；以及m，n，p，q各自独立地表示0、1、2或3；和/或其生理学上可接受的盐；条件是不包括(5‑哌啶‑1‑基甲基‑噻唑‑2‑基)‑氨基甲酸甲酯。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/782,353;2013.04.30 US 61/817,4931.包含符合如下结构式(IA)所示的化合物的药物，式中，X1表示S或O；X2表示CR6；R2表示COY、COAlk、CONY2或COOY；R3，R4各自独立地表示Y；R3，R4一起也表示-(CY2)p-；R5表示(CY2)qAr、Cyc、OAr或A；R6表示Y、OY或Hal；Y表示H或A；A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal取代；Alk表示含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，其中1-3个氢原子可各自独立地被Hal取代；Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Ar表示含有4-12个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、OY、COOY和CN或可与具有3-4个C原子和2个O或N原子的饱和或芳香单环的杂环稠和；Hal表示F、Cl、Br或I；m，q各自独立地表示0、1或2；以及p表示1、2或3；和/或其生理学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的药物，所述药物包含符合如下子结构式(IB)所示的化合物，式中，X2表示CY；R3，R4各自独立地表示Y；R3，R4一起也表示-(CH2)p-；R5表示(CH2)qAr、Cyc或A；Y表示H或A；A表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Cyc表示含有4-7个碳原子的环烷基；Ar表示含有5-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基单取代或二取代：Hal、A、OY、COOH和CN；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示0、1或2；p表示1或2；以及q表示0或1；和/或其生理学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的药物，其中m和p各自独立表示1或2，和/或q各自独立表示0或1。4.包含选自以下组内的化合物的药物：和/或其生理学上可接受的盐。5.一种制备根据权利要求1所述的药物的方法，包括以下步骤：(a)使通式(II)化合物，式中，R7表示Hal、H或OH；L表示-CY2-；W表示N；R1表示Y；以及X1、R2和Y具有权利要求1指明的含义，与通式(III)化合物反应，式中，X2、R3、R4、R5和m具有权利要求1指明的含义，得到通式(IA)化合物，式中，X1、X2、R2至R5、Y和m具有权利要求1指明的含义；任选地(b)将通式(IA)化合物，其中R2是H，转化为通式(I)所示的另一种化合物，其中R2是除H以外的具有权利要求1指明的含义；(c)将通式(IA)化合物的碱或酸转化为其生理学上可接受的盐；和/或(d)将通式(IA)化合物或其生理学上可接受的盐明确地定制为药物。.6.符合如下结构式(IA)所示的化合物的用途，式中，X1表示S或O；X2表示CR6；R2表示COY、COAlk、CONY2或COOY；R3，R4各自独立地表示Y；R3，R4一起也表示-(CY2)p-；R5表示(CY2)qAr、Cyc、OAr或A；R6表示Y、OY或Hal；Y表示H或A；A表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal取代；Alk表示含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，其中1-3个氢原子可各自独立地被Hal取代；Cyc表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Ar表示含有4-12个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、OY、COOY和CN或可与具有3-4个C原子和2个O或N原子的饱和或芳香单环的杂环稠和；Hal表示F、Cl、Br或I；m，q各自独立地表示0、1或2；以及p表示1、2或3；和/或其生理学上可接受的盐，其特征在于，用于制备药物，所述药物预防性或治疗性治疗和/或监测以下组内的疾病：神经退行性疾病、糖尿病和癌症。7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述结构式(IA)的化合物是符合如下子结构式(IB)所示的化合物：式中，X2表示CY；R3，R4各自独立地表示Y；R3，R4一起也表示-(CH2)p-；R5表示(CH2)qAr、Cyc或A；Y表示H或A；A表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；Cyc表示含有4-7个碳原子的环烷基；Ar表示含有5-10个碳原子的芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基单取代或二取代：Hal、A、OY、COOH和CN；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示0、1或2；p表示1或2；以及q表示0或1；和/或其生理学上可接受的盐。8.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，其中m和p各自独立表示1或2，和/或q各自独立表示0或1。9.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述结构式(IA)的化合物选自以下组内的化合物：和/或其生理学上可接受的盐。10.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·余，L·刘布加尔斯基，T·L·约翰逊，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE