作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供本文中描述的式(I)化合物及其盐以及它们用于治疗与Raf激酶活性有关的疾病的用途。本发明专利技术还提供含有这些化合物的药物组合物以及含有这些化合物及其他治疗辅助药物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
本专利技术提供了能够抑制Raf激酶的化合物，因此可以用于治疗与过度Raf激酶活性有关的某些疾病，包括细胞增殖性疾病，例如癌症。本专利技术还提供了含有这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物治疗病症包括癌症的方法。
技术介绍
蛋白激酶与非常复杂的信号级联有关，这些信号级联调节着大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号通路进行了大量研究，特别是由于细胞功能失调导致的疾病，例如癌症。已经对分裂素-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，例如，在该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)研究被开发利用为药物研发的靶点。在很大一部分恶性肿瘤中发现了突变的B-Raf(超过所有肿瘤的30％，黑素瘤的40％)，能够抑制常规B-Raf突变型(V600E，一种在多种癌症中发现的激活的突变，特别是皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌)的多个候选药物已有报道，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向C-Raf或B-Raf(或它们两者)的抑制剂包括索拉菲尼、XL281RAF265和BAY43-9006。这些示例证明能够抑制B-Raf或C-Raf的化合物可以用于治疗各种癌症。MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，它们实际上是一组相关的蛋白质。因为它们作为信号转导级联共同发挥作用，不同数目的激酶及其各种底物特异性产生了复杂的和高度分枝的通路。Roskoski，Biochem.Biophys.Res.Comm.，399，313-17(2010)。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们每一个主要是作为二聚体发挥功能。RAF复合体包括这些三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们每一个具有多个磷酸化作用位点，在此位点上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的磷酸化可以导致激活或抑制。Matallanas，等，Genes和Cancer2：232(2011，2011年5月10日在线公开)。由于通路及其调节的复杂性，已有报道：B-Raf的抑制剂可以导致该通路的反常的激活(paradoxicalactivation)，明显是由于对Raf激酶域的构象作用，该激酶域能够影响二聚化作用、膜的定位以及与RAS-GTP的相互作用。Hatzivassiliou等，Nature，vol.464，431-36(18March2010)。具体地讲，ATP-竞争性抑制剂能够对该信号通路发挥相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，能够有效对抗具有激活的B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂可能不会如预期的那样在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中那么有效(同上)。
技术实现思路
概述本专利技术提供了新的Raf激酶(包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf)的抑制剂以及这些化合物在治疗与过度或不希望水平的Raf活性相关的疾病中的用途，所述疾病例如癌症。本专利技术化合物能够使得不希望的通路激活作用最小化，因此，与导致反常的通路激活的B-Raf抑制剂相比，即使当它们具有相似的体外效能时，本专利技术化合物仍然在体内更有效并且更可预见。本专利技术化合物以DFG-out模式结合，这使其成为2型抑制剂，已有报道指出此类抑制剂几乎不会引起反常激活。它们与已知的2型抑制剂如索拉菲尼和RAF265的结构完全不同。J.Med.Chem.2012，vol.55，3452-78。因此，所述化合物适合于治疗BRaf野生型和KRas突变肿瘤以及B-RafV600E突变肿瘤。在一个方面中，本专利技术提供了式(I)化合物：如本文中进一步描述，包括这些化合物的可药用的盐，式(I)化合物为Raf激酶抑制剂，如本文中数据所示，因此，它们可以用于治疗疾病，例如黑素瘤、乳癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤和其它与过度Raf通路活性相关的恶性肿瘤，特别是由Ras突变导致的肿瘤。另外，本专利技术化合物具有低水平的Raf通路的反常激活。另一方面，本专利技术提供了药用组合物，其包含式(I)化合物以及与之混合的至少一种可药用的载体或赋形剂，任选与两种或多种可药用的载体或赋形剂混合。另外，本专利技术包括式(I)化合物与联合药物的组合产品，任选包括一或多种可药用的载体，本专利技术还包括采用式(I)化合物与联合药物组合治疗的方法。本专利技术中使用的适当的联合药物包括例如癌症化疗药物，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂，紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。另一方面，本专利技术提供了治疗特征在于过度或不希望水平的Raf(特别是B-Raf和/或C-Raf)活性的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的个体有效量的式(I)化合物或本文中所述的其任何亚类或者包含此类化合物的药用组合物。所述个体可以是哺乳动物，优选人类。通过本文中所述化合物和方法治疗的疾病包括各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。因此，本专利技术包括式(I)化合物以及本文中公开的其亚类(包括本文中公开的每一个亚类)用于治疗，特别用于治疗癌症，例如黑素瘤、乳癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。本专利技术还包括此类化合物在生产用于治疗这些疾病的药物中的用途。本专利技术包括本文中所述的式(I)化合物和式(I)的亚类及其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集形式(包括氘取代的)以及这些化合物的可药用的盐。具体地讲，当含有作为环原子的N的杂芳基环任选被羟基取代时(例如2-羟基吡啶环)，则包括其中羟基被描述为羰基(例如2-吡啶酮)的互变异构体。本专利技术化合物还包括式I(或其亚式)及其盐的多晶型物。详述除非另有明确规定，采用下列定义。本文中使用的术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤素取代的基团和部分(例如被卤素取代的烷基)(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。除非另有说明，本文中使用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。本文中使用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃基。除非另有说明，烷基是指具有1-10个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子的烃基。通常，烷基具有1-6个碳原子。“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。取代的烷基是包含一或多个代替氢的取代基的烷基，例如1、2或3个取代基或1-4个取代基，取代基的数目至多为未取代的烷基上存在的氢的数目。如果没有另行规定，烷基的适当的取代基可以卤素、CN、氧代、羟基、取代的或未取代的C1-4烷氧基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐：其中Z1为O、S、S(＝O)或SO2；Z2为N、S或CRa，其中Ra为H、卤素、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；R1为CN、卤素、OH、C1‑4烷氧基或C1‑4烷基，其任选被1－3个选自卤素、C1‑4烷氧基、CN和羟基的基团取代；环B选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、哒嗪酮和噻唑，其每一个任选被多至2个选自下列的基团取代：卤素、OH、CN、C1‑4烷基、C2‑4链烯基、‑O‑(C1‑4烷基)、NH2、NH‑(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3‑6环烷基、5－6元杂芳基、‑O‑C3‑6环烷基、‑O‑(5－6元杂芳基)、C4‑8杂环烷基和‑O‑(4－8元杂环烷基)，其中每个杂环烷基和杂芳基含有多至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C3‑6环烷基、5－6元杂芳基和4－8元杂环烷基任选被多至3个选自下列的基团取代：氧代、羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和‑(CH2)1‑2Q，其中Q为OH、C1‑4烷氧基、‑CN、NH2、‑NHR3、‑N(R3)2、‑SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3；每个R2和R3独立为C1‑4烷基；且环B任选与含有多至2个选自N、O和S的杂原子的5－6元芳族或非芳族环稠合，其中所述5－6元环可以被下列基团取代：卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基，并且如果稠合环是非芳族的，那么取代基还可以包括氧代；每个Y独立选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CN、卤素、氧代、‑(CH2)pOR4、‑(CH2)pN(R4)2、‑(CH2)pNHC(O)R4、‑(CH2)pNHCOO(C1‑4烷基)和咪唑，或者环A上的两个Y基团任选一起形成与环A稠合或桥接的环，其中所述稠合或桥接的环任选含有选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且任选被多至2个选自下列的基团取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CN、卤素、氧代、‑(CH2)pOR4、‑(CH2)pN(R4)2、‑(CH2)pNHC(O)R4和‑(CH2)pNHCOO(C1‑4烷基)；每个R4独立为H或C1‑4烷基；每个p独立为0、1或2；q为0、1或2；Z3、Z4和Z5独立选自CH和N，并任选为NO；L为‑C(＝O)‑NR4‑[CY]或‑NR4‑C(＝O)‑[CY]，其中[CY]表示L的原子与CY的连接点；且CY为选自下列的芳族环：苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、唑、吡唑和异唑，其中所述环任选噻吩、咪唑、唑酮或吡咯环稠合；且CY被多至2个选自下列的基团取代：卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、‑S(＝NH)(＝O)R5、OH、NH2、NHR5和‑N(R5)2；其中每个R5独立为C1‑4烷基、C2‑4链烯基、C4‑6杂环基、含有多至3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基或C3‑8环烷基，且其中R5任选被多至4个选自下列的基团取代：氧代、卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(＝O)R6、‑CH2OR7、‑CH2N(R7)2，其中每个R6独立为C1‑4烷基，并且每个R7独立为H或C1‑4烷基；同一氮原子上的两个R4、R5、R6或R7可以一起形成任选含有另外的N、O和S作为环成员并任选被多至2个选自下列的基团取代的5－6元杂环：C1‑4烷基、氧代、卤素、OH和C1‑4烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/783,5581.式(I)化合物或其可药用的盐：其中Z1为O；Z2为N或CRa，其中Ra为H或卤素；R1为CN、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被1－3个选自卤素、CN和羟基的基团取代；环B选自吡啶和吡啶酮，其每一个任选被多至2个选自下列的基团取代：卤素、OH、CN、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、NHSO2R2、NHC(O)R2、5－6元杂芳基、-O-C3-6环烷基、C4-8杂环烷基和-O-(4－8元杂环烷基)，其中每个杂环烷基和杂芳基含有多至3个选自N、O和S杂原子作为环成员，其中每个C1-4烷基、5－6元杂芳基和4－8元杂环烷基任选被多至3个选自下列的基团取代：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)1-2Q，其中Q为-CN、-SO2R3或NHC(O)OR3；每个R2和R3独立为C1-4烷基；且环B任选与含有多至2个选自N、O和S的杂原子的5－6元芳族环稠合；每个Y独立选自C1-4烷基、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4和-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)，或者环A上的两个Y基团任选一起形成与环A桥接的环，其中所述桥接的环任选含有选自N、O和S的杂原子作为环成员；每个R4独立为H或C1-4烷基；每个p独立为1或2；q为0、1或2；Z3是CH；Z4和Z5独立选自CH和N；L为-C(＝O)-NR4-[CY]或-NR4-C(＝O)-[CY]，其中[CY]表示L的原子与CY的连接点；且CY为选自下列的芳族环：苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、唑、吡唑和异唑；且CY被多至2个选自下列的基团取代：卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(＝NH)(＝O)R5、OH、NH2、NHR5和-N(R5)2；其中每个R5独立为C1-4烷基、C2-4链烯基、C4-6杂环基、含有多至3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基或C3-8环烷基，且其中R5任选被多至4个选自下列的基团取代：卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(＝O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2，其中每个R6独立为C1-4烷基，并且每个R7独立为H或C1-4烷基。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Z2为CH。3.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中CY选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、唑和异唑。4.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中CY选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、唑和异唑。5.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中CY被多至2个选自下列的基团取代：卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(＝NH)(＝O)R5和-N(R5)2。6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R5任选被多至4个选自下列的基团取代：卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6和N(R6)2，其中每个R6独立为C1-4烷基。7.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基或CF3。8.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中环B为吡啶。9.权利要求1－2中任一项的化合物或其可药用盐，其中CY为苯基或吡啶-4-基，且CY被多至2个选自下列的基团取代：...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·阿韦尔萨，P·A·巴尔桑蒂，M·布格尔，M·P·狄龙，A·迪皮萨，胡成，Y·娄，G·尼希古奇，潘越，V·波利亚科夫，S·拉默西，A·里科，L·塞蒂，A·史密斯，S·苏布拉马尼安，B·塔夫特，H·塔纳，万里凤，N·尤素夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH