一种嘧啶衍生物及其制备方法与用途技术

一种嘧啶衍生物及其制备方法与用途。本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物或其晶型、盐：其中，R1选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基或取代的氨基，R2～R4分别或同时选自氢、碱金属、C1～C6烷基。本发明专利技术化合物1的SNNP作为药物载体，显著提高了单体类核苷类药物和/或寡聚核苷酸类药物的治疗效果，具有良好的缓释作用，增强药物的治疗效果，降低药物用量和给药频次，提高药物的生物利用度，减轻药物的毒副作用，具有良好的临床应用价值；同时，本发明专利技术的制备方法，具有收率高、纯度高、能耗低、步骤少、操作简便、成本低、环保、安全等优点，非常适合产业上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种嘧啶衍生物及其制备方法与用途。
技术介绍
5-氟尿啼啶（5-fluoro_2, 4(1H, 3H)pyrimidinedione，5_FU)是一种传统、经典的 化疗药物，广泛应用于头颈部肿瘤、消化系统肿瘤及乳腺癌等肿瘤的化疗；然而，作为一种 单体类核苷类药物，5-氟尿嘧啶存在代谢快、毒副作用大、半衰期短等缺点，往往需要加大 药物用量和/或增加给药频次，才能达到较为理想的治疗效果。 目前，已报道的5-氟尿嘧啶的载体材料主要有：脂肪族聚酯类聚合物、壳聚糖、氰 基丙烯酸正丁酯、扑啉类化合物、磺胺嘧啶、葡萄糖醛酸类糖苷、半乳糖、偕二磷酸等（1、马 宝花王少华王宏张娜.5-氟尿嘧啶纳米级给药系统研究进展.药学专论，2009年，第18卷， 第17期.2、李楠陈曦梁蓉梅江婉雍小兰.5-氟尿嘧啶靶向衍生物的研究进展.现代生物医 学进展，2011年，第11卷第13期.）目前，未见有本专利技术式I所示的化合物或其晶型、盐作为药物载体的相关报道，特 别是，未见有本专利技术式I所示的化合物或其晶型、盐作为5-氟尿嘧啶等单体类核苷类药物 或载体的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种作为药物载体的嘧啶衍生物。 本专利技术提供的式I所示的化合物或其晶型、盐：其中，&选自氢、卤素、C:~(：(；烷基、C:~(：(；烷氧基、氨基或取代的氨基，R2~R4 分别或同时选自氢、碱金属、C 6烷基。进一步的，&选自氨基或C广C6烷基取代的氨基，R2~R4分别或同时选自氢、锂、 钠、钾。 进一步的，所述的化合物为： 进一步的，所述的化合物为1-(P-L-呋喃核糖）-5_氨基-嘧啶并嘧 啶-2,4(1H，3H)-二酮。本专利技术还提供了上述式I所示化合物的制备方法。本专利技术提供的一种式I所示化合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a、l-(2'，3'，5' -0-乙酰基-0-L-呋喃核糖）-5_氨基-嘧啶并嘧 啶-2, 4 (1H，3H)-二酮与M0R5/R50H溶液，于70°C~80°C反应20分钟~30分钟，得到反应 液； 其中，M选自锂、钠、钾、铷、铯或钫；馬选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基； 1_(2'，3'，5' -0-乙酰基-f3-L-呋喃核糖）-5_氨基-嘧啶并嘧 啶-2, 4 (1H，3H)-二酮与M0R5的摩尔比1 :3~5 ;M0R5/R50H溶液的浓度为0? 1M~0? 5M;b、对步骤a所得反应液进行分离、纯化，得到1_( 0 -L-咲喃核糖）-5-氨基-啼啶 并嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮。进一步的，步骤b中，对步骤a所得反应液进行分离、纯化的方法为：将步骤a所得反应液冷却至室温，加入冰醋酸，过滤，得到固体，洗涤，干燥，即得1- ( 0 -L-呋喃核 糖）-5-氨基-嘧啶并嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮。 上述的化合物或其晶型、盐作为药物载体的应用。 进一步的，所述的药物为单体类核苷类药物或寡聚核苷酸类药物。 进一步的，所述的单体类核苷类药物选自5-氟尿啼啶、硫鸟噪呤、奈拉滨、氯法他 滨、替加氟、阿糖胞苷、地西他滨、齐多夫定、扎西他滨、阿昔洛韦、阿德福韦酯中的任意一种 或两种以上；所述的寡聚核苷酸类药物选自siRNA、反义寡聚核苷酸中的任意一种或两种。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物是以上述的化合物或其晶 型、盐为载体，加上药物、药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。进一步的，所述的药物为单体类核苷类药物或寡聚核苷酸类药物。进一步的，所述的单体类核苷类药物选自5-氟尿啼啶、硫鸟噪呤、奈拉滨、氯法他 滨、替加氟、阿糖胞苷、地西他滨、齐多夫定、扎西他滨、阿昔洛韦、阿德福韦酯中的任意一种 或两种以上；所述的寡聚核苷酸类药物选自siRNA、反义寡聚核苷酸中的任意一种或两种。进一步的，所述的单体类核苷类药物为5-氟尿嘧啶。 本专利技术化合物1自组装形成粒径均一的纳米颗粒SNNP，具有良好的药物包裹能 力，体内外毒性低，具有良好的生物相容性及安全性，非常适合用作药物载体；本专利技术化合 物1的SNNP作为药物载体，显著提高了单体类核苷类药物和/或寡聚核苷酸类药物的治疗 效果，具有良好的缓释作用，增强药物的治疗效果，降低药物用量和给药频次，提高药物的 生物利用度，减轻药物的毒副作用，具有良好的临床应用价值；同时，本专利技术的制备方法，具 有收率高、纯度高、能耗低、步骤少、操作简便、成本低、环保、安全等优点，非常适合产业上 的应用。 显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容 所实现的技术均属于本专利技术的范围。【附图说明】 图1为本专利技术化合物1自组装单核苷纳米颗粒的SEM和DLS图。 图2为本专利技术化合物1自组装单核苷纳米颗粒包裹5-氟尿嘧啶后的SEM和DLS 图。 图3为MTT法检测SNNP对正常细胞NOK-SI、H0K和口腔鳞癌细胞HSC-3、SCC-9的 毒性作用；SNNP浓度：0yg?ml、100yg?ml\200yg?ml、300yg?ml\400yg?ml\ 500yg?ml\实验均重复三次，结果表示为均数土标准差。 图4为对不同器官通过腹腔注射不同浓度的化合物1自组装单核苷纳米颗粒后的 苏木精和伊红染色测定图（H&E)。图5为5-氟尿啼啶瘤内给药与化合物1自组装单核苷纳米颗粒装载5-氟尿啼啶 瘤内给药对肿瘤的治疗效果对比：A、B、C为不同浓度用药后的肿瘤生长曲线；D为小鼠体重 变化曲线；E为肿瘤平均重量；F为肿瘤直观图。【具体实施方式】 本专利技术【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。 1_(2'，3'，5' -0-乙酰基-0-L-呋喃核糖）_5_氨基-嘧啶并嘧 啶-2, 4 (1H，3H)-二酮通过市购获得，或者采用以下方法制备得到： 将AT碱基（5-氨基-嘧啶并嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮，参考文 itjt：M.Pan,ff.Hang,X.Zhao,H.Zhao,P.Deng,Z.Xing,Y.QingandY.He,Org.Biomol. Chem.，2011，9, 5692.)加入60mlHMDS中，在140°C下搅拌大约2-3分钟，随后加入1.2ml TMSC1，回流状态下反应48小时，直到反应变为澄清透明状态。然后，减压下旋蒸得到硅烷 化喊基中间广物。在常温下加入糖基供体（1，2,3,5_0_四乙醜基-0-L-咲喃核糖），在冰 浴条件下加入lml催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯，使用薄层层析监测，反应完全后加入饱 和NaHC03水溶液终止反应；加入二氯甲烷萃取有机相（80mlX3)，合并有机相并用无水硫 酸钠干燥，旋干后用柱层析进行分离，得到白色的粉末状化合物。将化合物再次溶于六甲 基二硅烷胺中，加入催化剂二甲苯，然后在140°C下回流反应直至变澄清，旋蒸除去多余的 HMDS和二甲苯。将硅烷化后的产物溶于无水乙腈，在室温下加入催化剂TMSO本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其晶型、盐：其中，R1选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基或取代的氨基，R2～R4分别或同时选自氢、碱金属、C1～C6烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵行，江潞，冯慧，何杨，刘江，曾昕，陈谦明，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51