一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗心绞痛和心肌缺血的药物组合物，所述组合物由尼可地尔、β受体阻断剂和药学上可以接受的辅料组成。该药物组合具有良好的抗心绞痛和心肌缺血的作用，不易引起耐药性，可以克服单药使用的多种不良反应，降低毒副作用，并且在抗心绞痛和心肌缺血的治疗中表现出较好的协同作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药学领域，涉及一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物及其制备方 法。
技术介绍
心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸 痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有 其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢。其诱因是由于心肌缺氧而造 成代谢产物的堆积，这些物质刺激心脏局部的交感神经末梢，住处由传入神经经下段颈及 上段胸交感神经节和相应脊髓段送至大脑后在相应脊髓段的脊神经所分布的皮肤区域产 生不适感。心绞痛既可因心肌耗氧量暂时增加超出了已狭窄的冠状动脉供氧能力而发生， 例如可以体力活动、情绪激动、寒冷、暴饮暴食等的影响下发作，亦可因冠状动脉痉挛导致 心肌供氧不足而引起。临床上心绞痛发作分为以下三种类型： 1.稳定性心绞痛（stableanginapectoris)，亦称为轻型心绞痛，此时心绞痛一 般不发作，可稳定数月，仅在重体力劳动时发作。此类心绞痛是由于暂时性急性或慢性相对 性心肌缺血所引起。 2?不稳定性心绞痛（instableanginapectoris)，临床上颇不稳定，可在负荷时 或休息时发作，或其强度和（或）频度增加。此类患者大多至少有1支冠状动脉大支近侧 端高度狭窄。在心绞痛强度增加的病例常见冠状动脉主干和3支冠状动脉狭窄。镜下，常 见到因弥散性心肌细胞坏死引起的弥漫性间质性心肌纤维化，可导致慢性肌原性心功能不 全，伴有左心室扩张。 3.变异型心绞痛（variantanginapectoris)，亦称为Prinzmetal心绞痛，多无 明显诱因而在休息时发作，仅少数在工作负荷中发病。发作时心电图见ST段反而升高。血 管造影证明，此型心绞痛时可见到冠状动脉痉挛，直至其管腔狭窄。这种血管痉挛大多发生 在有明显狭窄的冠状动脉，但有时也可见于冠状动脉无明显病变的患者。目前临床常用抗心绞痛药物包括： 1.硝酸酯类：硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生N0,激活鸟苷酸环化 酶，使鸟苷酸（cGMP)生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩 张，心脏前、后负荷和LV舒张末期容积下降，心肌氧耗量下；扩张冠脉，改善侧枝循环，从而 缓解心肌供血不足。但硝酸酯类药物在治疗中会增加交感紧张度，导致反射性心动过速，弓丨 起头疼、心悸和低血压反应等副作用，并且长期服用由于巯基耗尽、鸟甘酸环化酶敏感性降 低等原因会出现耐药性。 2. 0受体阻断剂：具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢 心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血 流动力的反应，使在同一运动量水平上心肌耗氧量减少；使不缺血的心肌区小动脉（阻力 血管）缩小，从而使更多的血液通过极度扩张的侧支循环（输送血管）流入缺血区。但e受体阻断剂所致的心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加 了心肌耗氧量。 3.钙通道阻断剂：本类药物抑制钙离子进入细胞内，也抑制心肌细胞兴奋-收缩 耦联中钙离子的利用。因而抑制心肌收缩，减少心肌耗氧；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉 挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，降低动脉血压，减轻心脏负荷；还降低血液 黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环。但钙通道阻断剂会引起心率和血压的变化。 其中以硝酸酯类药物和0受体阻断剂药物最为常用，当存在某些禁忌症或治疗 特殊型心绞痛时考虑使用钙通道阻断剂。 尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：①尼可地 尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，属于硝酸酯类，通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸 环化酶，产生类硝酸酯作用，对大的冠状动脉有较强的扩张作用，增加冠状动脉血流量，也 能扩张静脉降低心脏前负荷；②ATP敏感的K+通道开放作用，使血管平滑肌和线粒体的 K+-ATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的Ca2+内流，舒张小冠状动脉和阻力 血管，增加冠状动脉血流；扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此 外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧 量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。日本、欧洲和中国的临床报告提示尼可地尔具有 与硝酸酯、0受体阻断剂和钙拮抗药相当甚至更佳的抗心绞痛作用。临床试验显示尼可地 尔可预防稳定型心绞痛患者心绞痛发作及改善运动耐力。 I0NA和JCAD研究显示稳定型心绞痛患者长期服用尼可地尔可显著改善预后，减 少主要冠状动脉事件或心血管死亡。尼可地尔耐受性好，无耐药性，不良反应轻微。 但是，由于尼可地尔具有硝酸酯类作用，因此也存在硝酸酯类药物的部分副作用， 同时近年来有报告发现尼可地尔可引起口腔、肛门及胃肠道溃疡，研究表明，溃疡发生率呈 现浓度依赖性，当每天尼可地尔剂量大于40mg时，溃疡、肠痿和肠穿孔的发生几率大大提 高，这被认为是尼可地尔在体内会代谢为烟酸和烟酰胺，过量的上述代谢产物无法完全融 入人体内烟酸和烟酰胺池而溢出，在血液中引起加快血流量和抗凝的作用，从而导致溃疡 发生。
技术实现思路
： 本专利技术为解决现有技术中存在的问题，提供一种组方合理，配比优化的抗心绞痛 药物组合物，以增加其协同作用，提高药效，并减少不良反应和毒性作用。 鉴于上述
技术介绍
提到的各种抗心绞痛药物存在的问题，本专利技术提供了一种含尼 可地尔的抗心绞痛药物组合物，专利技术人在经过大量的筛选研究实验后发现，选择合适的0 受体阻断剂与尼可地尔以适当的比例组成药物复方，具有明显的协同作用和良好的抗心绞 痛效果；同时组方中各药物还可以较好地互补抵消各自的副作用。 本专利技术提供了一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，其包含有尼可地尔、0受 体阻断剂和药学上可以接受的辅料。 所述的e受体阻断剂为普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿 替洛尔、醋定洛尔及其生理上可接受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物。 优选地，所述的0受体阻断剂为普萘洛尔、索他洛尔、阿替洛尔及其生理上可接 受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物。 所述的药物组合物按重量份数计，二组分的比例为尼可地尔受体阻断剂为 1~10 :30~300 ;优选为尼可地尔：0受体阻断剂为1~5 :35~100,进一步优选的是尼 可地尔：0受体阻断剂=1~2 :1~20。 所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料 及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。 所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。 所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类 及甘露醇等。 所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。 所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁 等。 所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。 所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂VI号、聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。 所述的其他辅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，其特征在于，由尼可地尔、β受体阻断剂和适量的药学上可以接受的辅料组成，其中，尼可地尔：β受体阻断剂为1～10：1～300。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：安龙，王汝涛，陈涛，王惟娇，赵熠，郭树攀，朱银静，
申请(专利权)人：西安汉丰药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61