一种拉帕替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉帕替尼的制备方法，尤其是本发明专利技术的合成方法中利用起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸与环合试剂制得中间体6-碘-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(Ⅲ)，该中间体6-碘-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(Ⅲ)在硫代试剂、卤代甲烷条件下生成喹唑啉硫醚(Ⅴ)，再进一步合成目标分子。该反应使得终产品拉帕替尼收率提高，避免了不稳定中间体4-氯代喹唑啉产物的生成，同时也避免了具有腐蚀性三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，特别涉及。
技术介绍
拉帕替尼（Lapatinib)是由葛兰素史克（GlaxoSmithKline)公司研发的小分 子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，属于表皮生长因子受体（ErbBl)和人表 皮因子受体_2(ErbB2)的双重抑制剂。拉帕替尼于2007年3月13日和12月14日分 别由美国食品药物管理局（FDA)和欧洲药品管理局（EMEA)审核并批准上市，商品名为 Tykerb(泰克泊），用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼具有结构式（I)和化学名称 N-苯基]-6--2-呋喃基] 喹唑啉-4-胺。目前拉帕替尼有几种不同专利路线的报道： 1)专利W005046678、W0020255报道的拉帕替尼及相关中间体的制备方法。已知 合成路线中采用6-卤代-喹唑啉-4-酮（b)为原料，与三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光 气或三氯氧磷等氯化剂制得的中间体6-卤代-氯喹唑啉（c)，该中间体具有不稳定性，且使 用的氯代试剂对环境有污染。 2)专利W0993514报道以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经加成、催化氢化、取代、 stille偶联、胺化还原等反应制备得到拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示： 该反应使用剧毒且不易得到的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3_二氧戊 环-2-基）-2-(三丁基甲锡烷基）-呋喃，生产过程污染环境、安全风险难控制。 3)专利W02005120504A2报道以4-氯-6-碘喹唑啉为起始原料，使用5-甲酰基呋 喃-2-硼酸替代剧毒的锡烷基呋喃化合物来制备拉帕替尼的方法，其合成路线如下所示： 此方法虽然解决了剧毒的锡烷基呋喃化合物污染环境问题，但因硼酸基不稳定 性，在有机溶解度偏低等问题，导致偶合产物收率降低。 目前拉帕替尼的制备方法，尽管侧链链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序 各不相同，但喹唑啉母核与苯胺衍生物的缩合均是通过其氯代物来实现的。由于氯代反应 必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂。所以有 必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染、降低生产成本和提高收率新的拉帕替尼的 制备方法。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供，该制备方法工艺简单，原料易得， 环境友好，操作可控，收率及纯度较高，适合工业化生产。 本专利技术合成路线如下： -种拉帕替尼的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：a、起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸（II)，与环合试剂反应制得中间体6-碘-3， 4-二氢喹唑啉-4-酮（III);b、6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)在硫代试剂与有机溶剂条件下加热回流反 应生成化合物IV; c、化合物IV在醇钠溶液、CH3X条件下生成化合物V，X为Cl、Br或I; d、化合物V与化合物VI在有机溶剂中反应生成化合物W。 e、化合物W与化合物W在极性有机溶剂与碱条件下生成目标产物拉帕替尼。 其中，所述步骤a环合试剂为甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐，优选甲酰胺；反应温度 范围100-200°C，优选温度160~180°C。 步骤b所述的硫代试剂为五硫化二磷、硫脲、硫化钠或硫化氢，优选五硫化二磷； 所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。 步骤c所述的反应温度为25_60°C。 步骤d所述的有机溶剂为异丙醇、正丙醇、乙醇、甲苯或二甲苯；化合物IV与化合 物V摩尔比为1:1~3。 步骤e所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、甲苯或乙 醇；所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、氟化铯或碳酸铯。 相比于现有技术，本专利技术的优点在于： (1)所用起始原料2-氨基-5-碘苯甲酸市场易得，一步环合制得6-碘-3,4-二氢 喹唑啉-4-酮（III)，减少了反应步骤，降低了生产成本。 (2)化合物6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)先通过硫代试剂生成喹唑啉硫 醚（V)，再进一步与化合物VI反应制得中间体W，所制得中间体vn收率提高，避免不稳定 中间体4-氯代喹唑啉的产物，同时也避免对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜等 氯代反应试剂的使用。 (3)化合物VID硼酸基改为芳基硼酸酯，稳定性更高，其在有机溶剂中溶解度增大， 有利于Suzuki偶联反应进行，所得拉帕替尼收率提高到89%以上，适合工业化生产。 其中，化合物W合成过程如下： 【具体实施方式】 下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本专利技术的内容。 实施例1 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热180°C， 搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶12. 6g，收率92. 6%，HPLC纯度99. 83%。 实施例2 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备 2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与15ml的醋酸甲脒混合，加热160°C， 搅拌反应12h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶12. 4g，收率90. 9%，HPLC纯度99. 56%。 实施例3 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III)的制备2-氨基-5-碘苯甲酸（II) (6. 8g，0. 05mol)，与20ml的甲酰胺混合，加热100°C， 搅拌反应15h，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) 针状结晶11. 7g，收率86. 7%，HPLC纯度99. 72%。 实施例4 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)与100ml吡啶混合，将其转 移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)条件下，控制温度100°C，反应时间 30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结晶， 得到化合物IV7. 2g，收率83. 0 %，HPLC纯度99. 88 %。 实施例5 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备 6-碘 _3,4_ 二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0.03mol)与 60mlN，N-二甲基甲酰 胺混合，将其转移到l〇〇ml圆底烧瓶中，在硫化钠（4. 7g，0. 06mol)条件下，控制温度100°C， 反应时间30分钟。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯 中重结晶，得到化合物IV6. 8g，收率78. 5%，HPLC纯度99. 86%。 实施例6 6-碘-4-碳硫双键-3,4-二氢喹唑啉（IV)制备 6-碘-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（III) (8.lg，0? 03mol)与100ml吡啶混合，将其转 移到100ml圆底烧瓶中，在五硫化二磷（7. 6g，0. 06mol)条件下，控制温度80°C，反应时间1 小时。冷至室温，加乙醇搅拌，过滤除去不溶物，溶有产物的母液浓缩，在甲苯中重结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拉帕替尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料2‑氨基‑5‑碘苯甲酸(Ⅱ)，与环合试剂反应制得中间体6‑碘‑3，4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(Ⅲ)；b、6‑碘‑3，4‑二氢喹唑啉‑4‑酮(Ⅲ)在硫代试剂与有机溶剂条件下加热回流反应生成化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ在醇钠溶液、CH3X条件下生成化合物Ⅴ，X为Cl、Br或I；d、化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应生成化合物Ⅶ；e、化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在极性有机溶剂与碱条件下生成目标产物拉帕替尼(Ⅰ)；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：程楚，王林森，姚云成，刘庆利，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37