用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于治疗早期和后期阶段的转移癌的方法和组合物，以预防或治疗由基因扩增或基因突变应答化学治疗和/或靶向药物而产生的获得性耐药性。具体而言，所述方法和组合物包括单独的或与为了克服对先前治疗引发的基因组耐药性而设计的化学治疗药物和/或靶向药物的特定方案相组合的羧胺三唑乳清酸盐(CTO)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物其他申请的交叉引用本申请是2012年2月21日提交的第13/385,449号美国专利申请的部分继续申请，而该申请又为2010年9月3日提交的第12/807,415号美国专利申请的部分继续申请，该申请于2013年2月19日作为第8,377,973号美国专利公开，它们的全部内容通过引用合并入本文。专利
本专利技术涉及用于患复发性或难治性恶性癌症的曾接受先前治疗的患者的癌症治疗的新颖方法。更具体地，本专利技术旨在通过使用羧胺三唑乳清酸盐(CTO)进行治疗来克服由恶性癌症中致癌基因中的新突变所引起的对传统化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。本专利技术是基于在自愿参与用以研究CTO安全性的I期临床研究的患有晚期或转移性实体恶性癌症的癌症患者中观测的出乎意料的和非常重要的CTO临床效果。更具体地，本专利技术涉及CTO的方法和组合物，以提高无进展生存期和总生存期以及诱导对先前治疗呈难治疗性的一些恶性癌症中的应答，因此，在这之前，克服与新的突变致癌基因有关的耐药性被认为是无法医治的。本专利技术旨在克服可能由基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性以及提供在癌症治疗晚期的稀有(rare)治疗。此外，本专利技术旨在预防可能是由癌症治疗晚期中的基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性的发病。目前，在获得性耐药性的状态下对于难治性癌症的治疗没有可选择的余地。专利技术背景用于治疗不同类型的实体癌症和一些白血病的更有效方案的进展已经取得了相当大的进步，所述实体癌症例如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他，所述一些白血病例如慢性粒细胞性白血病(CL)。不幸的是，由于应答速度的持续时间是短暂的，提高对当前化学治疗和靶向治疗方案的应答速度并没有转化为生存期的显著改善，并且所述疾病的自然史最终保持不变。考虑到通过多靶向激酶抑制剂的使用在治疗不同癌症中的重要的当前进展，通过编码蛋白激酶的新基因的扩增和发展的耐药性的发展对于成功的癌症治疗是主要的障碍。大量的努力已集中于成为有前途的靶向治疗的潜在机制，所述靶向治疗在几个月之后使得初始肿瘤收缩无效，这样会导致难治性或无法医治的癌症。当前，在大多数癌症患者的治疗过程期间有时会使用细胞毒性药物。细胞毒性药物可以治疗一些原发癌和转移癌症，并在许多类型的癌症中有效降低肿瘤体积、治疗症状以及甚至延长寿命。然而，因为这些方案是非选择性的并且与系统毒性相关，因此生存率没有提高。由于发现在大多数的癌症如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病(CML)的白血病中多分子信号通路是失调的，因此分子靶向治疗表现出作为供替代的治疗策略的前途。靶向治疗集中于特定于不同癌症的致癌信号通路，例如表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素生长因子-1-受体(IGF-1R)、MET受体、转录因子核因子kappaβ(NF-kβ)、KRAS、BRAF或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。靶向治疗集中于患癌症的其肿瘤含有特定突变的患者的致癌信号通路中的任一个，并且包括使用涉及所述突变的表达的酪氨酸激酶的抑制剂进行治疗。因为获得了在其它致癌基因中获得突变所使用的对特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性，所以通常可以观测到原始肿瘤缩小而不是癌症恶化。因为特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂相对于新发展的突变是无效的，所以这样的基因扩增代表了治疗失败的主要原因。此外，目前在用和可用的一些TKI可能不能成功抑制发现于癌症中的特定突变，以及因此该突变不仅将保持未治疗，并且TKI还可能诱导新突变的扩增。由于一种药剂可以抑制多种激酶，所以用于癌症治疗的多靶向激酶抑制剂的利用是具有吸引力的。多靶向激酶抑制剂的实例包括舒尼替尼(VEGF，血小板源性生长因子-PDGF)、索拉非尼、达沙替尼、拉帕提尼，等等。然而，当基因扩增和新突变诱导对这些化合物的获得性耐药性时，这些化合物在若干治疗周期后无效。此外，本专利技术提供了调节由诱导新的致癌基因和基因扩增的化学治疗药物和靶向药物所诱导的早期和后期变化的方法，以避免TKI或化学治疗以及因此预防对抗癌活性的耐药性，从而实现治疗成功。更具体地，由于CTO已经在多数类型的靶标中证明有抑制多TKI通路的能力，因而选择CTO。Bauer等，2000；Alessandro等，2008；Corrado等，2012。即使当单独给予晚期癌症患者CTO时，重要地并且出乎意料地发现CTO抑制了由各种先前治疗(包括目前在用的多靶向激酶抑制剂)所诱导的基因的扩增并修复在难治性癌症中的应答。因此，通过证明CTO在威胁生命的难治性癌症中在稳定与或诱导应答的方面对于现有治疗有实质性的改善，从而CTO具有治疗严重的恶性癌症的潜力。本专利技术提供了这样的方法，其用于i)评价在化学治疗药物和/或靶向药物中加入CTO对特定肿瘤类型的应答能力的效应；ii)鉴别任何新的基因突变和/或诱导对先前有效治疗药物的耐药性的机制；iii)CTO的给药以治疗难治性癌症，选择对CTO应答的癌症并且设计CTO加化学治疗药物和/或靶向药物的方案以预防抑制和恢复应答能力；以及iv)确定在先前细胞毒性药物和/或靶向药物与CTO之间的药效相互作用以达到最大限度的功效、最小的耐药性以及成功治疗。换言之，正如在CTO的临床研究中在患有不同类型的具有广谱的在各自肿瘤组织中的基因组突变并且已经得到先前化学治疗和多靶向药物的难治性恶性癌症的患者中出乎意料所发现的，本专利技术提供了在多种肿瘤靶标中使用CTO预防或治疗新的致癌基因突变和已知的可命中目标的致癌基因以抑制多数酪氨酸激酶(TKI)信号通路以及未知的TKI的方法。由于CTO抑制了当前用现有的多靶标TKI以及其它当使用当前TKI时由于突变或基因扩增而可能导致的TKI靶向的多TKI通路，CTO的效果是不同于目前在用的多靶标激酶抑制剂的效果。在通过新的突变和基因扩增对药物具有获得性耐药性的难治性癌症中发现了CTO的这种新颖的用途。CTO是羧胺三唑(CAI)的乳清酸盐。CAI是受体操纵钙离子通道介导钙内流的抑制剂，并在包括人成胶质瘤细胞的一些人类癌细胞系中显示出具有抗增殖和抗入侵作用(Ge等，2000)。通过中断作为第二信使的代谢作用，CAI可以抑制钙-敏感性信号转导通路，包括花生四烯酸及其代谢产物的释放、一氧化氮的释放、肌醇磷酸盐的产生以及酪氨酸磷酸化(Ge等，2000；Kohn等，1992)。CAI抑制VEGF表达和分泌(Bauer等，2000)。CAI抑制细胞蛋白STATS和CrkL的磷酸化，并通过下调bcr-abl诱导耐甲磺酸伊马替尼本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或克服由基因扩增或基因突变应答化学治疗药物和靶向药物而产生的获得性耐药性的方法，所述方法包括基于患者的身体表面给予50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羧胺三唑乳清酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.01 US 13/986,1031.羧胺三唑乳清酸盐在制备用于克服由基因扩增或基因突变应答化学治疗药物和/或靶向药物而产生的获得性耐药性的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述化学治疗药物为用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药物。3.如权利要求1所述的用途，其中所述靶向药物为用于为癌症而设计的方案所选的靶向药物。4.如权利要求1所述的用途，其中所述化学治疗药物和/或靶向药物为用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药物和靶向药物的组合。5.如权利要求2中所述的用途，其中所述化学治疗药物选自5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、Abraxane、亚德里亚霉素、爱宁达、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)、BiCNU、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CCNU、顺氯氨铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、道诺霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、爱必妥、艾日布林、吉西他滨(Gemcitamide)、卡莫司汀晶片植入剂、羟基脲、伊立替康、Jakafi、Jevtana、左旋天冬酰胺酶、来那度胺、甲酰四氢叶酸、脂质体胞嘧啶阿拉伯糖苷(LiposomalARA-C)、洛莫司汀、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、氮芥、奥沙利铂、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白偶联紫杉醇、培美曲塞、利妥昔单抗、紫杉酚、秦素帝、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、萨利多胺、拓扑替康、拉帕替尼、长春花碱和长春新碱。6.如权利要求3所述的用途，其中所述靶向药物选自阿仑单抗、阿利维A酸、阿那曲唑、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博舒替尼、Brentuximabvedotin、卡博替尼、卡非佐米、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、地尼白介素、盐酸埃罗替尼、依维莫司、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、伊匹木单抗、二甲苯磺酸拉帕提尼、来曲唑、尼罗替尼、奥法木单抗、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、帕妥珠单抗、普拉曲沙、瑞格非尼、利妥昔单抗、罗咪酯酞、甲磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、它莫西芬、西罗莫司、托瑞米芬、托西莫单抗和131I-托西莫单抗、曲妥单抗、维生素A酸、凡德他尼、维罗非尼、伏立诺他和阿柏西普。7.羧胺三唑乳清酸盐在制备用于治疗对先前治疗具有获得性耐药性的难治性癌症的药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉希达·A·卡马利，
申请(专利权)人：巧妙疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US