具有苯亚甲基缩醛连接基团的亲水性聚合物衍生物制造技术

提供了一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有能够准确控制在生命体中的弱酸性环境的pH值下的水解速率的苯亚甲基缩醛连接基团。一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有苯亚甲基缩醛连接基团，由下列式(1)表示：(其中R1是氢原子或烃基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或取代基，其中R3、R4和R5的至少一个是吸电子取代基或者R2和/或R6表示取代基；X1是化学反应性官能团；P是亲水性聚合物；w是1至8的整数；并且Z1和Z2是独立地选择的二价间隔物)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有苯亚甲基缩醛连接基团的亲水性聚合物衍生物
本专利技术涉及一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有能够酸水解的缩醛连接基团，并且用于生物官能性分子的化学改性，所述生物官能性分子诸如有生理活性的蛋白质、肽、抗体、核酸和低分子量药物以及诸如脂质体和聚合物胶团的药物载体。
技术介绍
在药物递送系统中，使用具有低抗原性的亲水性聚合物对生物官能性分子或药物载体的化学改性是提高这些药物等的水溶解度和生物利用度以及延长血液中的循环时间的有效技术。另一方面，已知由亲水性聚合物形成的水合层降低与细胞膜的相互作用，并且在结合于亲水性聚合物的药物等被运送至将为目标的组织或位点后，抑制诸如向细胞内的摄入和核内体逸出的体内/细胞内动力学。对于此问题，已经进行了一种通过在适当的时间将亲水性聚合物链从药物等脱附来克服问题的方法。大多数策略使用了生命体各个部分的环境变化，诸如还原性环境或者特定酶的存在或缺失，作为亲水性聚合物链的脱附的触发。其中之一是使用pH变化的技术。已知与正常组织相比，生命体中肿瘤组织的周边为酸性环境，并且在将药物等通过内吞通道引入细胞内后，核内体内部的pH也逐渐降低。因此，出于在酸性环境下选择性脱附亲水性聚合物的目的，已经报道了大量的具有引入结构中的酸可水解缩醛连接基团的亲水性聚合物衍生物的合成实例。然而，没有其中能够控制缩醛连接基团的水解性的实例，并且不少实例在引入缩醛连接基团的方法中陷入困难。例如，专利文献1公开了一种分枝型聚乙二醇衍生物及其合成方法，其中作为具有低抗原性的水溶性聚合物的两条聚乙二醇链通过衍生自各种醛或酮的缩醛基结合，但是并未描述水解性的任何评估数据。而且，文中描述的合成方法是通过将过量的聚乙二醇与各种醛或酮反应，而获得具有缩醛连接基团的聚乙二醇衍生物的方法，并且因此在反应后残留了大量未反应的聚乙二醇。在使用混合物作为原材料进行聚合物末端激活的情况下，其中未反应的聚乙二醇的末端也被激活从而形成了作为副产物的杂质。当将包含这样的杂质的激活的聚乙二醇用于药物改性时，结果形成了用不包含缩醛连接基团的聚乙二醇改性的药物，从而在药物的体内动力学和物理性质上产生的很大影响。因此，需要在与药物反应前去除聚乙二醇杂质，但是在工业规模生产的情况下，有着聚合物杂质的分离和去除成为技术和成本方面的严重弊端的可能性。获得缩醛化合物的另一种方法是将醇与乙烯基醚在酸性条件下反应的方法。例如，在非专利文献1中，通过将具有各种官能团的乙烯基醚与聚乙二醇反应，合成了具有通过亚乙基缩醛连接基团结合的各种官能团的聚乙二醇衍生物。然而，在此文献中，也没有给出水解性的评估数据。在非专利文献1中描述的合成方法中，由于作为低分子量化合物的乙烯基醚相比于聚乙二醇过量使用，所以没有残留大量的未反应的聚乙二醇。然而，通过该合成方法引入的缩醛基包含亚乙基缩醛结构，因此能够引入的缩醛基的类型受到限制。在引入苯亚甲基缩醛基的情况下，该类型必须为缩酮结构。由于缩酮结构对酸敏感，在合成方法中，通过缩酮交换反应大量形成其中两条聚乙二醇链通过缩酮基团结合的作为副产物的二聚体杂质。因此，非专利文献1中描述的合成方法难以应用于具有苯亚甲基缩醛连接基团的聚乙二醇衍生物的合成。另一方面，在非专利文献2中，通过合成具有缩醛基的单元，合成了其中低分子量模式药物通过脂肪族或苯亚甲基缩醛连接基团结合的几种类型聚乙二醇衍生物，其使用低分子量模式药物的羟基，并且将单独合成的激活的聚乙二醇衍生物与该单元缩合而形成。在此情况中，尽管已经示出了缩醛基周边的结构差异影响水解速率，即聚乙二醇链的脱附速率，但是并未阐明该速率与缩醛基周边的结构的相关性，并且因此不能表示能够控制水解性。同样地，由于该方法是使用低分子量模式药物的羟基形成缩醛基的方法，所以难以在除低分子量药物以外的蛋白质和药物载体等的化学改性中使用此方法。如上所述，尽管有着出于在生命体中的酸性环境下脱附亲水性聚合物链的目的、各自具有引入结构中的缩醛连接基团的亲水性聚合物衍生物的许多实例，但是没有关于能够在可选的pH中准确控制其中缩醛连接基团的水解速率、即亲水性聚合物链的脱附速率的亲水性聚合物衍生物的实例。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2005/108463小册子非专利文献非专利文献1：聚合物科学会第57届年度会议，日本，PreprintsofTheSocietyofPolymerScience,日本,57,1897(2008年5月)非专利文献2：BioconjugateChem.2004,15,1254-1263专利技术概述本专利技术待解决的问题在生命体的各个部分中pH的偏差非常小，并且例如尽管肿瘤组织的外周与正常组织中7.4的pH相比是酸性环境，其pH大约为6.0，为弱酸性。同样地，核内体内部显示出5.5至6.0的pH并且是弱酸性，并且核内体内部逐渐地酸化并且接近4.5至5.0的pH，其为溶酶体的pH。由于核内体最终与溶酶体融合，需要的是，为了避免其被溶酶体酶降解，并入核内体内的药物等应该在约5.5的pH从核内体逸出。因此，在意欲通过使用在诸如肿瘤组织的外周或核内体内部的生命体的各个部分的pH中的微小区别而脱附亲水性聚合物链而控制诸如位点选择的细胞摄入和药物等的核内体逸出的体内/细胞内动力学的情况下，需要准确地控制在生命体中的弱酸性环境的pH下，缩醛连接基团的水解速率。本专利技术的目的是提供一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有能够准确控制其在生命体中的弱酸性环境的pH下的水解速率的缩醛连接基团。解决问题的手段作为为解决上述问题的大量研究的结果，本专利技术开发出一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有能够准确控制其在生命体中的弱酸性环境的pH下的水解速率的苯亚甲基缩醛连接基团。本专利技术最突出的特征在于化学反应性官能团与亲水性聚合物通过具有取代基的苯亚甲基缩醛连接基团而结合的事实。通过适当地选择苯亚甲基缩醛连接基团的苯环上取代基的类型和位置，可以调节影响缩醛连接基团的水解速率的缩醛基周边的电子密度和立体位阻的程度。基于此特征，可以给予缩醛连接基团理想的水解速率，并且从而可以以任意速率将亲水性聚合物链从结合于亲水性聚合物衍生物的药物等脱附。本专利技术的亲水性聚合物衍生物能够通过其中引入具有取代基的苯亚甲基缩醛基的连接基团单元醛基和亲水性聚合物前体的的偶联反应而合成。因此，不需要如专利文献1中这样使用过量的亲水性聚合物以形成缩醛基，并且不需要未反应的亲水性聚合物杂质的去除，从而容易以工业规模进行生产。另外，对能够引入的缩醛基的类型没有限制并且能够引入不能通过非专利文献1的合成方法引入的苯亚甲基缩醛基。此外，不同于非专利文献2，在本专利技术的亲水性聚合物衍生物中，由于能够在缩醛连接基团末端引入各种官能团，所以可能与各种生物官能性分子和药物载体形成共价键。即，本专利技术如下。[1]一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有苯亚甲基缩醛连接基团，由下列式(1)表示：其中R1是氢原子或烃基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或取代基，并且R3、R4和R5的至少一个是吸电子取代基或者R2和R6的至少一个是取代基；X1是化学反应性官能团；P是亲水性聚合物；w是1至8的整数；并且Z1和Z2是独立地选择的二价间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有苯亚甲基缩醛连接基团，由下列式(1)表示：其中，R1是氢原子或烃基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或取代基，并且R3、R4和R5的至少一个是吸电子取代基或者R2和R6的至少一个是取代基；X1是化学反应性官能团；P是亲水性聚合物；w是1至8的整数；并且Z1和Z2是独立地选择的二价间隔物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.25 JP 2013-0614281.一种亲水性聚合物衍生物，该亲水性聚合物衍生物具有苯亚甲基缩醛连接基团，由下列式(1)表示：其中，R1是氢原子或烃基；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或取代基，并且R3、R4和R5的至少一个是吸电子取代基或者R2和R6的至少一个是取代基；X1是化学反应性官能团；P是亲水性聚合物；w是1至8的整数；并且Z1和Z2是独立地选择的二价间隔物。2.根据权利要求1所述的亲水性聚合物衍生物，其中，R2和R6是氢原子，并且R3、R4和R5的取代基常数(σ)的总和(∑σ)为0.16以上且1.37以下。3.根据权利要求1所述的亲水性聚合物衍生物，其中，R2和R6的至少一个是取代基，并且R2、R3、R4、R5和R6的取代基常数(σ)的总和(∑σ)为-1.12以上且1.20以下。4.根据权利要求1至3任一项所述的亲水性聚合物衍生物，其中，X1选自由活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、乙烯基砜基、丙烯酸基、磺酰氧基、羧基、巯基、二硫代吡啶基、α-卤代乙酰基、炔基、烯丙基、乙烯基、氨基、氧氨基、酰肼基和叠氮基所组成的组。5.根据权利要求1至3任一项所述的亲水性聚合物衍生物，其中，X1选自由式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(l)、式(m)和式(n)所组成的组：-COOH(f)-SH(g)-C≡C-R11(j)-NH2(k)-O-NH2(l)-N3(n)其中，R7是氢原子或磺基；R8和R11独立地是氢原子或具有1至5个碳原子的烃基；R9是具有1至10个碳原子的烃基，该烃基能够包含卤素原子；并且R10是选自氯原子、溴原子和碘原子的卤素原子。6.根据权利要求1至3任一项所述的亲水性聚合物衍生物，其中，Z1和Z2独立地是饱和烃基，该饱和烃基能够具有选自酯键、醚键、碳酸酯键、氨基甲酸乙酯键、酰胺键和仲氨基的键。7.一种根据权利要求1至3任一项所述的亲水性聚合物衍生物，其中，P是在末端具有烃基或化学反应性官能团的直线型聚乙二醇。8.根据权利要求7所述的亲水性聚合物衍生物，其中，w是1并且P由式(2)表示：Y-(OCH2CH2)n-(2)其中，Y是具有1至24个碳原子的烃基；并且n是3至2000的整数。9.根据权利要求7所述的亲水性聚合物衍生物，其中，w是1并且P由式(3)表示：X2-Z3-(OCH2CH2)n-(3)其中，X2是不同于X1...

【专利技术属性】
技术研发人员：粒崎拓真，山本裕二，
申请(专利权)人：日油株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP