坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及坎格列净的一水合物及其晶型，与现有技术相比，所述坎格列净一水合物及其晶型在水或含水体系中的稳定性高，更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂，且贮存稳定性好。本发明专利技术还涉及所述坎格列净一水合物及其晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
本专利技术涉及药物晶体
具体而言，涉及坎格列净一水合物及其晶型，以及所述晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
坎格列净是一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由强生旗下杨森制药公司研发，其于2013年3月获美国FDA批准上市，商品名为INVOKANA。该药获准用于治疗成人2型糖尿病，不适用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。剂型为胶囊状膜包衣片，有100mg和300mg两种规格，100mg片为黄色，300mg片为白色，有效成分为卡格列净半水合物。坎格列净的化学名称为：(1S)-1，5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；英文名为Canagliflozin；分子式为C24H25FO5S；分子量为444.52；化学结构式如下所示：专利文献WO2005/012326A1和US7943788B2公开了坎格列净及其制备方法。专利文献WO2008/069327A1和US7943582B2公开了一种结晶型坎格列净半水合物及其制备方法，并用XRPD及FTIR对其进行了表征。为了方便，本申请中称其为“坎格列净半水合物晶型hH1”。专利文献CN201310496416.2公开了坎格列净的一种半水合物晶体形式及其制备方法，并用XRPD、IR、DSC及TGA对晶型进行了表征，为了方便，本申请中称其为“坎格列净半水合物晶型hH2”。专利文献WO2009/035969A1公开了坎格列净的一种晶体形式及其制备方法，并用XRPD对晶型进行了表征，为了方便，本申请中称其为“坎格列净晶型A”。专利文献CN201310556655.2公开了坎格列净晶型B及其制备方法，并用XRPD及DSC对晶型B进行了表征。专利文献CN201310617597.X公开了坎格列净的晶型C和晶型D及其制备方法，并用XRPD、DSC及TGA对晶型C、用XRPD对晶型D进行了表征。专利文献WO2011/142478A1公开了含坎格列净半水合物晶型hH1的片剂，WO2012/006298A2公开了含坎格列净半水合物的双层片剂及其制备方法。本专利技术人对上述文献公开的坎格列净及其晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，坎格列净半水合物晶型hH1和晶型hH2进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的坎格列净及其晶型A的稳定性不好，在水中稳定性竞争实验中不能维持其原有的结晶形态，均会发生晶型转变；已知的坎格列净晶型B、晶型C及晶型D的晶型稳定性差、重复较困难；已知的坎格列净半水合物晶型hH1的稳定性较差，在水中稳定性竞争实验中不能维持其原有的结晶形态，均会发生晶型转变；已知的坎格列净半水合物晶型hH2的晶型稳定性差、重复较困难。上述性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定、生产重现性差、贮存过程中杂质增加、药效下降等问题。此外，已知的坎格列净为无定型物，本领域技术人员公知无定型物的稳定性差、易吸湿，不适合固体制剂应用。为了满足药物制剂对于活性物质形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发药物活性成分坎格列净的新晶型。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供改进稳定性和制剂可加工性的坎格列净一水合物及其晶型。同时，本专利技术还涉及所述坎格列净一水合物及其晶型的制备方法，以及其药物组合物和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供坎格列净一水合物(在本专利技术中简称为“一水合物”)，其结构式如下所示：所述一水合物核磁共振氢谱数据数据如下：1H-NMR(CD3OD)：2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H，)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。所述一水合物的热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重4.1％，约合每分子一水合物含一分子水。所述一水合物的制备方法如下：将坎格列净与含水体系混合，搅拌，过滤，干燥，得到一水合物。本专利技术通过提供新型的坎格列净一水合物解决了现有技术存在的问题，与已知的坎格列净及其晶型、坎格列净半水合物晶型相比，本专利技术的坎格列净一水合物具有一种或多种有益的性质，例如：更高的溶解度和溶出速度，较佳的结晶形态，不易发生多晶型转化和/或脱水，热力学稳定性好，贮存稳定性好，低吸湿性，更好的流动性、可压缩性和表观密度，有利的加工与处理特性，低残留溶剂等。根据本专利技术的目的，本专利技术提供一种所述坎格列净一水合物的晶型HI(在本专利技术中简称为“一水合物晶型HI”)，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、19.1±0.2°和23.0±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.5±0.2°、23.0±0.2°、27.0±0.2°和34.1±0.2°。在本专利技术更优选的一个实施方案中，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及其相对强度：非限制性地，所述一水合物晶型HI的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射图。所述一水合物晶型HI的热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重4.1％，约合每分子一水合物晶型HI含一分子水。所述一水合物晶型HI的制备方法，采用下述方法中的任意一种：(1)在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含坎格列净的悬浮液体系，其中所述有机溶剂选自C1～C8醇、C3～C8酮、C3～C8酯、C3～C8醚、C5～C8烷烃、C1～C8取代烷烃、C6～C12芳香烃、乙腈或其混合溶剂，将所得的悬浮液体系搅拌析晶或研磨析晶，得到所述坎格列净一水合物晶型HI。所述C1～C8醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇；所述C3～C8酮包括但不限于丙酮、丁酮、4-甲基-二戊酮；所述C3～C8酯包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；所述C3～C8醚包括但不限于甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、异丙醚；所述C5～C8烷烃包括但不限于甲基环己烷、环己烷、正庚烷、正己烷、石油醚；所述C1～C8取代烷烃包括但不限于二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷；所述C6～C12芳香烃包括但不限于甲苯、二甲苯。优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲基环己烷、环己烷、正庚烷或甲苯。所述水与有机溶剂的混合溶剂中水本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 CN 20141010676871.结构式如下所示的坎格列净一水合物晶型HI，其特征在于，所述坎格列净一水合物晶型HI，以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、19.1±0.2°和23.0±0.2°。2.根据权利要求1所述的坎格列净一水合物晶型HI，其特征在于，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.5±0.2°、23.0±0.2°、27.0±0.2°和34.1±0.2°。3.根据权利要求2所述的坎格列净一水合物晶型HI，其特征在于，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：4.权利要求1～3中任一项所述坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含坎格列净的悬浮液体系，其中所述有机溶剂选自C1～C8醇、C3～C8酮、C1～C8取代烷烃、C6～C12芳香烃或其混合溶剂，将所得的悬浮液体系搅拌析晶或研磨析晶，得到所述坎格列净一水合物晶型HI；所述C1～C8取代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷；(2)在可溶溶剂中形成坎格列净的溶液，将所述溶液与坎格列净或坎格列净半水合物的微溶溶剂或难溶溶剂混合形成混合体系，同时加入坎格列净一水合物晶型HI的晶种，搅拌析晶，得到所述坎格列净一水合物晶型HI；(3)在可溶溶剂中形成坎格列净的饱和溶液，向所述饱和溶液中加入坎格列净一水合物晶型HI的晶种，降温并搅拌析晶，得到所述坎格列净一水合物晶型HI。5.权利要求1～3中任一项所述坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，在水中或在水与有机溶剂的混合溶剂中形成含坎格列净的悬浮液体系，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丁酮、甲基叔丁基醚、石油醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基环己烷、环己烷或甲苯，将所得的悬浮液体系搅拌析晶或研磨析晶，得到所述坎格列净一水合物晶型HI。6.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述悬浮液体系中坎格列净的量为其在水或水与有机溶剂的混合溶剂中的溶解度的1.1～1000倍。7.根据权利要求6所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述悬浮液体系中坎格列净的量为其在水或水与有机溶剂的混合溶剂中的溶解度的2～300倍。8.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述悬浮液体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于24:1。9.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，向所述悬浮液体系中加入一水合物晶型HI的晶种，晶种的用量为坎格列净重量的0.5％～20％。10.根据权利要求9所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，向所述悬浮液体系中加入一水合物晶型HI的晶种，晶种的用量为坎格列净重量的1％～5％。11.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述搅拌的时间为2小时～7天。12.根据权利要求11所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述搅拌的时间为6小时～2天。13.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述研磨的时间为10分钟～8小时。14.根据权利要求13所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述研磨的时间为0.5小时～3小时。15.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述制备方法(1)的操作温度为5℃～110℃。16.根据权利要求15所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述制备方法(1)的操作温度为15℃～50℃。17.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述可溶溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈或上述溶剂与水形成的可相溶的混合溶剂，其中所述可相溶的混合溶剂中水与上述溶剂的体积比不超过3:1。18.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述坎格列净的溶液的浓度为其在可溶溶剂中溶解度的0.1～1倍。19.根据权利要求18所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述坎格列净的溶液的浓度为其在可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。20.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述坎格列净或坎格列净半水合物的微溶溶剂或难溶溶剂选自水、异丙醚、硝基甲烷、环己烷、正庚烷或甲苯。21.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述可溶溶剂与微溶溶剂或难溶溶剂的体积比为1:3～1:50。22.根据权利要求21所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述可溶溶剂与微溶溶剂或难溶溶剂的体积比为1:5～1:15。23.根据权利要求17所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述混合体系中坎格列净与水的质量比为小于或等于24:1。24.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述坎格列净一水合物晶型HI晶种的用量为坎格列净重量的0.5％～20％。25.根据权利要求24所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述坎格列净一水合物晶型HI晶种的用量为坎格列净重量的1％～5％。26.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述搅拌析晶的时间为5分钟～24小时。27.根据权利要求26所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述搅拌析晶的时间为0.5小时～5小时。28.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述制备方法(2)的操作温度为5℃～80℃。29.根据权利要求28所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述制备方法(2)的操作温度为15℃～45℃。30.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(3)中，所述可溶溶剂选自水与有机溶剂形成的可相溶的的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈，且所述混合溶剂中水与上述溶剂的体积比不超过3:1。31.根据权利要求30所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(3)中，所述坎格列净的饱和溶液中坎格列净与水的质量比为小于或等于24:1。32.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(3)中，所述坎格列净饱和溶液的初始温度为30℃～80℃。33.根据权利要求32所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(3)中，所述坎格列净饱和溶液的初始温度为30℃～50℃。34.根据权利要求4所述的坎格列净一水合物晶型HI的制备方法，其特征在于，方法(3)中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵坤，宋小叶，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33