本发明专利技术涉及作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物，具体涉及式Ⅰ所示的2,4-二氨基-6-氯嘧啶酮衍生物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防过氧化物酶增殖物激活受体亚型PPAR-γ相关的疾病包括炎症(包括类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、糖耐量损害、脑缺血、帕金森综合症、胰岛素抵抗以及骨质疏松症，以及含有所述化合物的药物组合物。 其中，对R1和R2两个取代基的限定如正文中所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的一种氨基嘧啶衍生物及 其生理上可接受的盐，它们的制备以及它们在治疗和/或预防与炎症（包括类风湿性关节 炎）、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、糖耐量损害、脑缺 血、帕金森综合症、胰岛素抵抗以及骨质疏松症相关的疾病中的用途。 技术背景 过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatived receptors，简称PPAR)是一类配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族，包括 PPAR-a、PPAR- 0S和PPAR-y三种表型，其中以PPAR-y的研究最为深入。PPAR的激活 对调节体内极广泛的代谢过程具有不可替代的作用。 过氧化物酶（peroxisome)是体内一种亚细胞结构，其功能包括清除分子氧和氢 过氧化物，并与糖、脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列的天然或人工合成 的脂肪酸类化学物质可以刺激过氧化物酶的增殖，称为过氧化物酶增殖物（peroxisome proliferation)。过氧化物酶增殖物可以激活其受体，从而引发一系列的生物学作用，所以 把这一类受体称为过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR)。在人体内激活PPAR后产生多种生 物学作用，如调节脂质的代谢，提高胰岛素的敏感性，抗肿瘤作用，保护神经元，抑制炎症反 应等。明确这些相关信号通路以及相关细胞因子的作用，可对相关疾病机制及防治进一步 提供有力依据和干预途径。 一、PPAR的结构 关于PPAR的结构，MarxN等人在Circ.Res. (2004, 94 (9): 1168-1178)中报道， PPAR是一种配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族，参与多种代谢过程中的基因调 控。PPAR有3种亚型a，0，丫，其基因分别位于人类第22,6和3号染色体上。PPAR的 结构包括4个功能区：N端的A/B区是不依赖配体的转录活化区，各亚型的该区结构差别明 显，它的丝氨酸残基受丝裂原激活蛋白激酶（MAPK)磷酸化后可抑制受体的活性；C区具有 高度的保守性，其中70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD)，用于和目标基因上 的PPAR反应元件（PPRE)结合；D区又称为铰链区（hingedomain)，将DBD与配体结合区相 连；C端的E/F区是配体结合区（LBD)，该区氨基酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同 配体产生亲和力，即与配体形成二聚体。 PPAR的配体在结构上有一个共同点，含有羧基功能基团和一个疏水区（Marx N，DuezH，FruchartJC，etal.Circ.Res. ,2004, 94 (9): 1168-1178)。PPAR的配体分为合 成配体和天然配体。合成配体主要是一些药物。天然配体主要来源于饮食和机体的代谢 产物，如亚油酸、花生四烯酸及其衍生物白三烯B4(LTB4)、8(S)羟基二十碳四烯酸、15-脱氢前列腺素12(15-(1^^^2)。人类？?41?-€[有468个氨基酸残基，？?41?-0有 441个氨基酸残基，PPAR-y有479个氨基酸残基。PPAR3种亚型的结构有60%~80%的 同源性，但它们的配体和目标基因有明显的不同。PPAR-a的配体包括白三烯B4和贝特类 降脂药，主要调节脂质的代谢。PPAR-0的配体为多聚不饱和脂肪酸、前列腺素和视黄酸等。KuenzliS等人在Br.J.Dermatol. (2003, 149 (2): 229-236)中报道PPAR-0 在人类角质形 成细胞上的表达与皮肤疾病相关。PPAR-y的配体为罗格列酮（rosiglitazone)、R比格列酮 (pigoglitazone)等噻唑烷二酮类化合物及15-脱氢前列腺素J2,调节糖原和脂肪的代谢。 二、与PPAR相关的疾病 (一）PPAR与炎症PPAR-y可通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质的生成起到抑制炎症反应的 作用，相关的炎症信号通路主要包括四种，分别是JAK-STAT、NF-kB、活化T细胞核因子 (nuclearfactorofactivatedTcell,NFAT)以及AP_l〇 JAK-STAT信号转导途径始于JAK-2磷酸化后激活，激活的JAK-2再激活JAK-1， 继而在JAK-1的作用下，STAH和STAT2分别被激活，前者形成同源二聚体后须与协同活化 因子CREB结合蛋白（CBP)或p300结合后才能在细胞核内发挥其生物学活性。当PPAR-y 与配体结合并激活后，PPAR-y-RXR异二聚体竞争、招募结合数量有限的协同活化因子CBP 及P300,造成能够与STAH结合的协同活化因子数量减少，从而抑制了STAH的活化，并 阻断了STAT相关的促炎症细胞因子（IL-6,IL-1，TNF-a)的生成（LiM，etal.MolCell Biol, 2000, 20:4699)。在炎症反应中，INF-y与PPA-y相关信号密切相关。有报道，IFN-y 刺激后可诱导并活化从1(/3了41'通路，使了即-€[、11^10产生增多（1^0,6丨&1.似七1^￥ Immunol, 2002, 2:725)。在大鼠巨噬细胞和人DLD1细胞中，IFN-y等通过激活JAK2和下 游的STAH和STAT3,增强诱导一氧化氮合酶（iNOS)表达并加重炎症反应。在上述反应中， iNOS在内毒素刺激下可诱导细胞过表达N0,后者可直接损伤细胞DNA，使其发生断裂，以致 细胞凋亡（BohrerH,etal.JClinInvest, 1997, 100:972)。而PPAR-y通过抑制JAK-STAT 途径，阻断了IFN-y的促炎作用。 NF-kB有p50和p65两个亚基。在静息细胞中，NF-kB与抑制蛋白单 体IicBa和IkB0以无活性结合形式存在于细胞质（GhoshS，etal.AnnuRev Immunol, 1998, 16:225)。在炎症反应中，促炎症因子与IkB两个丝氨酸残基（a，)结合， 使得IkBa/ 0泛素化并被降解，而致p50/p65二聚体与IkBa/ 0解离。解离的二聚体 再与协同活化因子P300和CBP结合后在核内与DNA特定的kB序列结合，一方面可以诱导 其他炎症介质基因表达，同时还可以增加C0X-2作用。C0X-2在炎症反应中可以促使花生四 稀酸向PGH2转化，而PGH2又可以生成PGE2,介导炎症介质的生成（StrausDS,etal.Proc NatlAcadSciUSA, 2000, 97:4844)。PPAR-y可以直接与NF-kB的亚基p65/p50 结合， 发生蛋白质-蛋白质相互作用，形成转录抑制复合物，降低了NF-kB与DNA结合活性，抑 制NF-kBDNA合成，从而抑制其表达（ChungSW，etal.JBiolChem, 2000, 275:32681)。 PPAR-y还可以通过与竞争结合协同活化因子p300和CBP来抑制NF-kB的转录。在大 鼠结肠炎的模型中，应用PPAR-y激动剂罗格列酮，可以观察到大鼠组织中C0X-2、PGE2、 TNF-a等炎症介质表达显著减少，证实了上述说法（Sanchez-Hidalgo本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物，和/或它们的可药用盐其中，R1选自三氟甲基、(C1‑C10)直链或支链烷基、(C2‑C10)直链或支链烯基、(C2‑C10)直链或支链炔基、3‑12元脂环族基团、苯基、其他(C5‑C10)芳基、(C5‑C10)杂芳基或(C3‑C7)杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个O、S或N的杂原子，且(C1‑C10)直链或支链烷基、(C2‑C10)直链或支链烯基、(C2‑C10)直链或支链炔基、3‑12元脂环族基团、苯基、其他(C5‑C10)芳基、(C5‑C10)杂芳基或(C3‑C7)杂环基各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自‑OR′、‑CF3、‑OCF3、‑SR′、‑S(O)R′、‑SO2R′、‑SCF3、卤素、‑CN、‑COOR′、‑COR‑、‑O(CH2)2N(R′)2、‑OCH2N(R′)2、‑CON(R′)2、‑(CH2)2OR′、‑CH2OR′、‑CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、‑N(R′)2、‑NHR′、‑C(O)OR′、‑NR′C(O)R′、‑(CH2)2N(R′)2或‑CH2N(R′)2；R2选自带有至少1个、至多3个取代基的(C1‑C6)直链或支链烷基、3‑12元脂环族基团、苯基、其他(C5‑C10)芳基、(C5‑C10)杂芳基或(C3‑C7)杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个O、S或N的杂原子；所述(C1‑C6)直链或支链烷基所带的至少1个、至多3个取代基选自‑OR′、‑CF3、‑OCF3、‑SR′、‑S(O)R′、‑SO2R′、‑SCF3、卤素、‑CN、‑COOR′、‑COR‑、‑O(CH2)2N(R′)2、‑OCH2N(R′)2、‑CON(R′)2、‑(CH2)2OR′、‑CH2OR′、‑CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、‑N(R′)2、‑NHR′、‑C(O)OR′、‑NR′C(O)R′、‑(CH2)2N(R′)2或‑CH2N(R′)2；所述3‑12元脂环族基团、苯基、其他(C5‑C10)芳基、(C5‑C10)杂芳基或(C3‑C7)杂环基各自独立和任意的被至多3个取代基取代，所述取代基选自‑OR′、‑CF3、‑OCF3、‑SR′、‑S(O)R′、‑SO2R′、‑SCF3、卤素、‑CN、‑COOR′、‑COR‑、‑O(CH2)2N(R′)2、‑OCH2N(R′)2、‑CON(R′)2、‑(CH2)2OR′、‑CH2OR′、‑CH2CN、任意取代的苯基或苯氧基、‑N(R′)2、‑NHR′、‑C(O)OR′、‑NR′C(O)R′、‑(CH2)2N(R′)2或‑CH2N(R′)2。R′各自独立的选自氢或任意取代的基团，所述基团选自(C1‑C8)脂肪族基团、具有0‑3个独立的选自氮、氧或硫杂原子的3‑8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0‑5个独立的选自氮、氧会硫杂原子的8‑12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环环系，或两次出现的R′与它们所连接的原子一起形成具有0‑4个独立的选自氮、氧或硫杂原子的任选取代的3‑12元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或双环。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周立宏，
申请(专利权)人：成都理工大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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