吡沙洛姆中间体制造技术

本发明专利技术具体涉及一种胺磷酸盐结合剂吡沙洛姆中间体及其制备方法，以3,3'-二氨基二丙基胺为原料，在氯甲酸苄酯作用下，得到3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺与1,4-二溴丁烷或1,4-二氯丁烷进行取代反应得到N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，Pd-C作用下加压氢化进行脱保护，得到N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺。其所用的原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，因此具有非常好的工业前景。

【技术实现步骤摘要】
吡沙洛姆中间体
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种胺磷酸盐结合剂吡沙洛姆中间体及其制备方法。
技术介绍
吡沙洛姆bixalomer是一种治疗慢性肾病透析的高磷血症的药物，由AstellasPharma公司于2012年6月在日本申请上市，商品名为Kiklin。比沙咯姆是一种胺磷酸盐结合剂，口服后不被吸收，通过降低胃肠道的血清磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。E.M.M.deBrabander-vandenBerg等人采用的以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，通过加成反应得到四氰基丙基-1,4-丁二胺，接着用Raney-Co进行加压催化还原得到四氨基丙基-1,4-丁二胺。这种合成方法路线较短，但在氢化时需要用到Raney-Co进行催化，而Raney-Co性质十分活泼，使得该操作存在一定的危险性，同时此条件的氢化反应较难反应完全，收率低等缺点，其反应方程式如下：因此，开发高收率，适合于工业化生产的该中间体及其的合成路线具有重要意义。
技术实现思路
鉴于目前合成吡沙洛姆的关键中间体化合物I缺少高效的合成方法，本专利技术提供了一种原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，适合于工业化生产的吡沙洛姆关键中间体的合成新方法，技术方案如下：一种吡沙洛姆关键中间体化合物I的合成新方法，反应方程式如下：包括如下反应步骤：(1)3,3'-二氨基二丙基胺(化合物V)和氯甲酸苄酯(化合物IV)在傅酸剂的作用下反应得到3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)；(2)3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)与1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷在傅酸剂碳酸钾或碳酸钠及催化剂碘化钾或催化剂碘化钠的作用下取代反应得到N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)；(3)N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺(化合物II)在Pd-C作用下加压氢化反应进行脱保护，得到N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺(化合物I)。其中，步骤(1)中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2～3；反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯反应的温度为－10℃～20℃,优选0～10℃；3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯反应的傅酸剂为三乙胺或吡啶中的一种；在一种方案中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2.5。步骤(2)中，1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷与3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺的取代反应的投料摩尔比为1:2～4；反应的溶剂为无水乙醇或DMF中的任意一种；取代反应的温度为80～110℃，优选80～90℃。在一种方案中，1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷与3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺的投料摩尔比为1:2.2。步骤(3)中，氢化反应压力为1.0MPa～5.0MPa，优选为3.0～4.0MPa；氢化反应的溶剂为DMF或甲醇中的一种；氢化反应的温度为30～50℃；优选40～50℃。本专利技术目的还在于提供一种新的吡沙洛姆中间体化合物III和中间体化合物II,其结构式如下所示：本专利技术以3,3'-二氨基二丙基胺为原料，在氯甲酸苄酯作用下，得到3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺与1,4-二溴丁烷或1,4-二氯丁烷进行取代反应得到N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺，Pd-C作用下加压氢化进行脱保护，得到N,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺。其所用的原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，因此具有非常好的工业前景。具体实施方式为便于理解，以下将通过具体的实施例对本专利技术进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术范围内对本专利技术做出各种修正。实施例1：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成在100mL反应瓶中加入4g3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将15.5g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.46g3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为97.1％，HPLC检测纯度为94.2％。取2g进行柱层析提纯，得到1.4g纯品。MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。13C-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝28.2(-CH2CH2CH2-),39.2(-CONHCH2-),46.6(-CH2NHCH2-),68.8(ArCH2-),128.9(Ar-),129.8(Ar-),131.4(Ar-),135.8(Ar-),164.0(-CONH)；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.66(m,4H,-CH2CH2CH2-),2.11(bs,1H,-CH2NHCH2-),2.66(m,4H,-CH2NHCH2-),3.26(t,4H,-CONHCH2-),5.44(s,4H,ArCH2-),7.58(m,10H,Ar-),8.12(bs,2H,-CONH).实施例2：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成在100mL反应瓶中加入4g3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将10.3g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得10.9g3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为89.5％，HPLC检测纯度为98.9％。MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。实施例3：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成在100mL反应瓶中加入4g3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g三乙胺和30mL二氯甲烷，控温在0-10℃，将13.0g氯甲酸苄酯和20mL二氯甲烷混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.6g3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为95.3％，HPLC检测纯度为97.6％。MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。实施例4：3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)的合成在100mL反应瓶中加入4g3,3'-二氨基二丙基胺、9.3g吡啶和30mL四氢呋喃，控温在10-20℃，将13.0g氯甲酸苄酯和20mL四氢呋喃混合后滴加到反应瓶中，TLC监控反应完全。将反应液倒入到烧杯中，用3*200mL饱和碳酸钠水溶液搅拌洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，得11.2g3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺，产率为92.3％，HPLC检测纯度为94.6％。MS(ESI+,m/z)(M+H)+＝400.26。实施例5：N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡沙洛姆关键中间体化合物I的合成方法，其特征在于反应方程式如下：包括如下反应步骤：(1)以3,3'‑二氨基二丙基胺(化合物V)和氯甲酸苄酯(化合物IV)在傅酸剂的作用下，得到3,3'‑二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)；(2)3,3'‑二苄氧酰胺二丙基胺(化合物III)与1,4‑二溴丁烷或者1,4‑二氯丁烷在傅酸剂碳酸钾或碳酸钠及催化剂碘化钾或催化剂碘化钠的作用下取代反应得到N,N,N’,N’‑四(3‑苄氧酰胺基)‑1,4‑丁二胺(化合物II)；(3)N,N,N’,N’‑四(3‑苄氧酰胺基)‑1,4‑丁二胺(化合物II)在Pd‑C作用下加压氢化反应进行脱保护，得到N,N,N’,N’‑四(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺(化合物I)。

【技术特征摘要】
1.一种吡沙洛姆关键中间体化合物I的合成方法，其特征在于反应方程式如下：包括如下反应步骤：(1)以化合物V3,3'-二氨基二丙基胺和化合物IV氯甲酸苄酯在傅酸剂的作用下，得到化合物III3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺；(2)3,3'-二苄氧酰胺二丙基胺与1,4-二溴丁烷或者1,4-二氯丁烷在傅酸剂碳酸钾或碳酸钠及催化剂碘化钾或催化剂碘化钠的作用下取代反应得到化合物IIN,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺；(3)N,N,N’,N’-四(3-苄氧酰胺基)-1,4-丁二胺在Pd-C作用下加压氢化反应进行脱保护，得到化合物IN,N,N’,N’-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，原料3,3'-二氨基二丙基胺和氯甲酸苄酯的投料摩尔比为1:2～3；反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：包金远，徐峰，蒋玉伟，张孝清，赵冬冬，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32