精茚虫威的晶型制造技术

本发明专利技术公开了(S)-7-氯-2,5-二氢-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型(晶型A)，X射线粉末衍射图中在9.56、14.33、19.08、19.56和23.90度的2θ(±0.20θ°)处有特征峰。本发明专利技术还公开了上述晶型的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】精ffi虫威的晶型 本专利技术是以下专利技术的分案申请：申请日：2013-10-11 ;【申请号】201310474575.2 ; 专利技术创造名称《精茚虫威的晶型及其无定形形式》。
本专利技术涉及（S) -7-氯-2, 5-二氢-氨 基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯（茚虫威）的一种晶型和无定 形形式，和它们的制备方法。
技术介绍
噁二嗪类杀虫剂（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（I)，其通用名称为茚虫威 (Indoxacarb)，是广泛使用的商业农用化学品。茚虫威是美国杜邦公司开发的第一个噁二 嗪（oxadiazine)类手性富集的新型高效钠离子通道阻断杀虫剂，该项技术曾在2006年获 得美国EPA绿色化学奖。目前，茚虫威商品化的农药主要有两种制剂：30%水分散粒剂（主 要用于蔬菜、果树）和15%水悬浮剂（主要用于棉花）。专利W0 09211249首次公开了茚 虫威及其制备方法。 茚虫威几乎对所有鳞翅目害虫都有效，如棉铃虫、菜青虫、烟青虫、小菜蛾、甜菜夜 蛾、斜纹夜蛾、甘蓝夜蛾、油菜银纹夜蛾、棉花金刚钻翠纹、李小食心虫、棉花棉大卷叶螟、节 果蠹蛾、葡萄卷叶蛾、马铃薯块茎蛾等。此外，茚虫威具有结构新颖，作用机理独特，与其它 杀虫剂不存在交互抗性，用量低，对人类、环境、作物和非靶标生物安全，在作物收获前用药 限制时间短，适合害物综合管理体系等特点，已成为替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，并 成为目前的研究热点和受到广泛关注的产品。 自然界中，固体以晶体形式或无定形形式存在。晶体（crystal)是由结晶物质构 成的内部的构造质点（如原子、分子）呈平移周期性规律排列的固体。 晶型（crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。晶 型之间的差异实质上是结晶的基本单元一晶胞微观结构上的差异。在另一方面，正因为分 子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的 共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异 实质上是结晶的基本单元一晶胞微观结构上的差异。同一种物质的分子能够形成多种晶型 的现象即称为同质多晶现象（polymorphism)。当物质被溶解或恪融后晶格结构被破坏，多 晶型现象也就消失。 研究表明同种物质的不同晶型形式在一种或多种物理性能方面可能互不相 同，例如溶解性和解离、紧密度、晶体形状、堆密度、流动性能和/或固体稳态性。可见， 开发出一种原药的不同晶型具有重要的理论及应用价值，一方面可以提高药物的物理 和化学稳定性（Stabi1ity)，可以通过研究药物的溶解性、溶出率来提高其生物利用度 (Bioavailability)，第三，晶型研究对药物工艺可开发性（Processability)具有很好的 指导作用。 相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶性的状态，即 无定形粉末（amorphousparticles)或简称无定形。无定形不是多晶型中的一种类型，无 定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同一物质只有一种无定形存在。无定形粉 末的非晶性（amorphism)使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光 熄灭现象，很容易与结晶性粉末区别。 无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率。例如美国药典规定头 孢呋新酯的原料即为无定形。影响无定形药物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定 性和贮存稳定性问题。研究无定形具有重要的意义：首先可以提高药物溶出和生物利用度； 其次可以规避创新药对晶型专利的保护，提早将仿制药推向市场。 因讳虫威的结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体（其中仅S异构体 有活性，R异构体没有活性），市场上茚虫威成分主要是S异构体与R异构体的比例为3 :1。 因产品中多了无效的R异构体，不仅会增加制剂加工、运输的成本，同时也会对环境造成不 利影响，因此研究开发高纯度、具有较高物化性能的茚虫威S异构体不同晶型或无定型形 式，研究其晶型或无定型的物理、化学稳定性，溶解度、提高其生物利用率，对国内进一步开 发其制剂或工业化生产都具有重要的指导意义。目前对于（S)-7-氯-2, 5-二氢-氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧 酸甲酯（茚虫威），是在茚虫威S异构体基础上纯化析出的，未见有其晶体结构和相应数据 的报导。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种（S)-7_氯_2,5_二氢-氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 (茚虫威）的一种新型晶型形式和无定形形式，同时本专利技术还提供了上述新晶型A和无定形 形式的制备方法及相应的结构数据。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种（S)-7-氯-2, 5-二氢-氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 的晶型A，X射线粉末衍射图中在9. 56、14. 33、19. 08、19. 56和23. 90度的2 0 (±0. 20 0 ° ) 处有特征峰。 备注说明：上述特征峰为主峰。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型（晶型A)的改进：X射线粉末衍射图中在18. 48和27. 34度的2 0 (±0. 20 0 ° )处显示出次峰。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：X射 线粉末衍射图如图1所示。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：红 外（IR)光谱在1741、1701、1401和1271cm1处具有特征峰。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：红 外（IR)光谱如图2所示。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：在 90~100°C的范围显示单一占优势的吸热，通过以扫描速率10°C每分钟由差示扫描量热计 (DSC)测量。 作为本专利技术的（S) -7-氯-2, 5-二氢- 氨基]羰基]茚并 噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的进一步改进：差 示扫描量热计（DSC)热谱图如图3所示。 本专利技术还同时提供了一种（S) -7-氯-2, 5-二氢-氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的无定形形式， X射线粉末衍射图如图4所示。 本专利技术还同时提供了上述（S) -7-氯-2, 5-二氢-氨基]羰基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型A的制 备方法，包括如下步骤：1)、将S) _7_氯_2, 5_二氢-氨基]幾 基]茚并噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯溶于溶剂中，于回流状态下磁力搅拌 0. 5~2小时； 所述溶剂为醇类、酯类、醚类或芳烃； 所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙二醇；所述酯类为乙酸乙酯；所述醚 类为四氢呋喃；所述芳烃为甲苯；2)、冷却步骤1)所得的溶液以形成所述化合物的晶体；分离晶体。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
(S)‑7‑氯‑2,5‑二氢‑[[(甲氧羰基)[4‑(三氟甲氧基)‑苯基]氨基]羰基]茚并[1,2‑e][1,3,4]噁二嗪‑4a(3H)‑羧酸甲酯的晶型，其特征是：X射线粉末衍射图中在9.56、14.33、19.08、19.56和23.90度的2θ(±0.20θ°)处有特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金浩，郑敏，程敬丽，朱国念，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33