表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物制造技术

本发明专利技术描述式I的化合物，其可通过抑制c-FMS(CSF-IR)、c-KIT和/或PDGFR激酶用于治疗癌症、自身免疫疾病和骨代谢病症。这些化合物还可用于治疗由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介导的其它哺乳动物疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物优先权：本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792,812号的权益。该申请的全部公开内容可信赖并通过引用并入本申请中。关于电子提交的文本文件的说明一并电子提交的文本文件的内容整体通过引用并入本文中：计算机可读格式的序列表拷贝(文件名：DECP_062_01US_SeqList_ST25.txt，记录日期：2014年3月15日，文件大小：18千字节)。专利
本专利技术公开可通过抑制c-FMS(CSF-1R)、c-KIT和/或PDGFR激酶用于治疗癌症、自身免疫疾病和骨代谢病症的化合物。这些化合物还可用于治疗由c-FMS、c-KIT或PDGFR激酶介导的其它哺乳动物疾病。
技术介绍
自身免疫疾病，包括自身免疫性关节炎代表高发病率和患病率的重要的人类疾病。类风湿性关节炎累及约0.6％的世界人口(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356)。尽管涉及生成与组织抗原反应的自身抗体的适应性免疫应答参与了这些疾病的病因和初始传播(Edwards,J.C.等，NewEnglandJournalofMedicine(2004)350:2572；Genovese,M.C.等，NewEnglandJournalofMedicine(2005)353:1114)，但组织和关节损伤的慢性表现在很大程度上由先天免疫应答介导的细胞事件介导(Firestein,G.S.,Nature(2003)423:356；Paniagua,R.T.等，ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32)。来自先天免疫应答的介导慢性组织损伤的促成细胞类型包括成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞。激酶代表在哺乳动物细胞功能，包括细胞增殖、存活、运动性、响应于生长因子，以及细胞因子和其它促炎、促血管生成和免疫调节物质的分泌中发挥重要作用的蛋白家族。因此，在成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞、肥大细胞和破骨细胞中介导这些事件的激酶的阐明代表用于治疗自身免疫疾病的新型疗法的合理方法。伊马替尼是市售的用于治疗癌症慢性髓性白血病(CML,Druker,B.J.等，NewEnglandJournalofMedicine(2001)344:1031)和用于治疗胃肠道间质肿瘤(GIST,Demetri,G.D.等，NewEnglandJournalofMedicine(2002)347:472)的激酶抑制剂。伊马替尼还在共存在自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎的癌症患者中表现出益处(Ihara,M.K.等，ClinicalRheumatology(2003)22:362；Eklund,K.K.和Joensuu,H.,AnnMedicine(2003)35:362；Ames,P.R.等，JournalofRheumatology(2008)35:1682)。在CML和GIST的治疗中赋予功效的伊马替尼所抑制的激酶分别为BCR-ABL激酶和c-KIT激酶。除这两种激酶以外，伊马替尼抑制的其它激酶包括c-FMS、PDGFR-α和PDGFR-β(Dewer,A.L.等，Blood(2005)105:3127；Fabian,M.A.等，NatureBiotechnology(2005)23:329。最近的研究公开内容已经确定c-FMS激酶与滑膜巨噬细胞的激活有关，PDGFR激酶与成纤维细胞样滑膜细胞的激活有关，并且c-KIT激酶与肥大细胞的激活有关(Paniagua,R.T.等，JournalofClinicalInvestigation(2006)116:2633)。c-FMS激酶还与单核细胞的增殖和单核细胞分化成巨噬细胞和破骨细胞有关，巨噬细胞和破骨细胞募集以介导类风湿性关节炎中的关节损伤(Paniagua,R.T.等，ArthritisResearch&Therapy(2010)12:R32；Yao,Z.等，JournalofBiologicalChemistry(2006)281:11846；Patel,S.和Player,M.R.CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599；Pixley,F.J.等，TrendsinCellBiology(2004)14:628)。近年来，肿瘤微环境在癌症运动性、侵袭和转移中的重要性已经变得更加明确。具体而言，已经对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤进展中的作用进行了研究。这些宿主(基质)巨噬细胞募集到肿瘤部位或转移前微生境(pre-metastaticniche)以改变肿瘤环境，并使环境更有助于肿瘤的运动性、侵袭和转移。已知这些TAM在其表面上表达c-FMS受体酪氨酸激酶(也称为CSF-1R)，并依赖于通过该激酶通过结合到激活配体CSF-1(也称为巨噬细胞集落刺激因子或MCSF)和白细胞介素34(IL-34)的信号传导。该c-FMS/MCSF(CSF1-R/CSF-1)信号轴的激活刺激单核细胞增殖、分化成肿瘤相关巨噬细胞和对巨噬细胞存活的促进。通过刺激肿瘤微环境的TAM成分，c-FMS激酶的激活与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移相关(J.Condeelis和J.W.Pollard,Cell(2006)124:263；S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599)。在小鼠中，CSF-1，即c-FMS激酶的配体的消融降低肿瘤的进展并显著降低鼠类乳腺癌模型中的转移；而CSF-1的过表达加速该模型中的转移(E.Y.Lin等，JournalofExperimentalMedicine(2001)193:727)。此外，已经对肿瘤细胞与巨噬细胞之间的相互作用进行了描述，其中肿瘤生长因子EGF的巨噬细胞分泌和CSF-1的肿瘤细胞分泌建立促进肿瘤迁移和侵袭的旁分泌环路。此旁分泌环路通过给药c-FMS激酶的抗体被阻断(J.Wyckoff等，CancerResearch(2004)64:7022)。相关临床数据还表明，肿瘤中CSF-1的过表达是预后不良的预测因子(R.D.Leek和A.L.Harris,JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:177；E.Y.Lin等，JournalofMammaryGlandBiologyNeoplasia(2002)7:147)。破骨细胞的分化和激活也需要c-FMS激酶的激活。已报道其参与介导各种癌症，包括乳腺癌和前列腺癌的骨转移(S.Patel和M.R.Player,CurrentTopicsinMedicinalChemistry(2009)9:599)。已报道了在骨转移性前列腺癌中CSF-1的高血浆浓度，这表明在前列腺癌骨转移中破骨细胞c-FMS激酶的激活(H.Ide等，HumanCell(2008)21:1)。已报道，当在转移性骨疾病模型中进行评价时，c-FMS抑制剂减轻放射线照相致骨病变(C.L.Manthey等，MolecularCancerTherapy(2009)8:3151；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A取自由‑N(R2)R3和G组成的组；G选自由以下组成的组并且其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代；W是C5‑C6杂芳基、苯基、‑NHC(O)R6、‑NHC(O)R7、‑NHC(O)N(R8)R9或‑C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5‑C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；X1和X2单独地并独立地为氢或C1‑C6烷基；R1是氢、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代‑C1‑C6烷基或支化C3‑C8烷基；R2是氢、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代‑C1‑C6烷基、支化C3‑C8烷基、C3‑C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1‑C6烷基、‑(CH2)m‑OR8或3‑8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代；R3是氢、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代‑C1‑C6烷基、支化C3‑C8烷基、C3‑C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1‑C6烷基或3‑8元杂环；每个R4单独地并独立地为氢、卤素、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1‑C6烷基、支化C3‑C8烷基、C3‑C8环烷基、‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)m‑NR8(R9)、‑(CH2)m‑R7或氰基，其中每个亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代；每个R5单独地并独立地为氢、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代‑C1‑C6烷基、支化C3‑C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1‑C6烷基、‑(CH2)m‑C(O)NR8(R9)、‑(CH2)m‑C(O)R7、‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)m‑NR8(R9)或‑(CH2)m‑R7，其中每个亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代；每个R6单独地并独立地为氢、C1‑C6烷基、支化C3‑C8烷基、C3‑C8环烷基、‑(CH2)m‑CN、‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)m‑NR8(R9)或‑(CH2)m‑R7，其中每个亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代；每个R7独立地并单独地选自由以下组成的组并且其中符号(##)是与含有R7部分的各个W、R5或R6部分的连接点；每个R7任选地被‑(R10)p取代；每个R8和R9单独地并独立地为氢、C1‑C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1‑C6烷基或支化C3‑C8烷基；每个R10单独地并独立地为C1‑C6烷基、‑(CH2)m‑CN、‑(CH2)m‑OR3、‑(CH2)m‑NR8(R9)或‑(CH2)m‑C(O)‑R6，其中每个烷基或亚烷基任选地被1个或2个C1‑C6烷基取代；其中每个亚烷基任选地被C1‑C4烷基取代每个m单独地并独立地为0、1、2或3；并且每个p是0、1、2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/792,8121.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中A取自由-N(R2)R3和G组成的组；G选自由以下组成的组并且其中符号(**)是与嘧啶环的连接点；每个G部分可进一步被1个、2个或3个R4部分取代；W是C5-C6杂芳基、苯基、-NHC(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R8)R9或-C(O)N(R8)R9，并且其中每个C5-C6杂芳基或苯基任选地被1个、2个或3个R5部分取代；X1和X2单独地并独立地为氢或C1-C6烷基；R1是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；R2是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-OR8或3-8元杂环，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；R3是氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基或3-8元杂环；每个R4单独地并独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)、-(CH2)m-R7或氰基，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；每个R5单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氘化的氘代-C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、卤素、氰基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、-(CH2)m-C(O)NR8(R9)、-(CH2)m-C(O)R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；每个R6单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、支化C3-C8烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-R7，其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；每个R7独立地并单独地选自由以下组成的组并且其中符号(##)是与含有R7部分的各个W、R5或R6部分的连接点；每个R7任选地被-(R10)p取代；每个R8和R9单独地并独立地为氢、C1-C6烷基、其中烷基链被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基或支化C3-C8烷基；每个R10单独地并独立地为C1-C6烷基、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-NR8(R9)或-(CH2)m-C(O)-R6，其中每个烷基或亚烷基任选地被1个或2个C1-C6烷基取代；其中每个亚烷基任选地被C1-C4烷基取代每个m单独地并独立地为0、1、2或3；并且每个p是0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氢。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物，5.根据权利要求4所述的化合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是氢。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ic的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是式Id的化合物，10.根据权利要求9所述的化合物，其中X1和X2中的一个是C1-C6烷基，并且另一个是氢。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是氢。12.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。13.一种化合物，其选自由以下组成的组：2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(二甲基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((6'-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(乙基氨基)-5-(5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、4-((6-(2-(异丙基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉并嘧啶-4(3H)-酮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·考夫曼，D·L·弗林，Y·M·阿恩，L·沃杰蒂，T·M·考德威尔，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US