本发明专利技术内容大体涉及可抑制AAK1(连接蛋白相关激酶1)的化合物，包含上述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为连接蛋白相关激酶1 (AAK1)抑制剂的5H-色烯并吡啶 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年2月22日提交的美国临时专利申请61/768051的权益，将其 通过引用的方式全部并入本专利技术。
本专利技术大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶I (adaptor associated kinase 1，AAK1)的化合物、包含上述化合物的组合物和抑制AAKl的方法。
技术介绍
连接蛋白相关激酶I (AAKl)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员。 AAKl mRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中 高度表达（Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706)。AAKl 富集在突 触体制备物（synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。 AAKl调节网格蛋白（clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导 的细胞内吞中重要的过程。AAKl与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物（cargo)与 网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAKl的结合刺激AAKl激酶活性（Conner et. al. , Traffic 2003, 4, 885-890 ；Jackson et. al. , J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236) 〇 AAKl磷酸化AP-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序（sorting motif)结合（Ricotta et.al.，J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795 ;Conner and Schmid，J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929)。血2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化 的效率（Motely et. al.，Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308)。 AAKl已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白_l/ErbB4信号传导的抑制剂。经由 RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAKl激酶活性）处理使MKl表 达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生（outgrowth)的增强。这些处理导 致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近累积增加（Kuai et. al.，Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRGl 和 ErbB4 为推定的（putative)精神分裂症敏 感基因（susceptibility gene) (Buonanno, Brain Res.Bull. 2010,83, 122-131)。两 种基因中的SNP与多种精神分裂症内表型有关（Greenwood et. al.，Am. J. Psychiatry 2011，168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4K0小鼠模型已显示精神分裂症相关的形 态变化和行为表型（Jaaro-Peled et.al.，Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313; Wen et.al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216)。此外，AAKl 基因的 内含子中单核苷酸多态性（polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关（Latourelle et. al.，BMC Med. Genet. 2009, 10, 98)。这些结果表明抑制AAKl活性可用于治疗精神 分裂症（schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷（cognitive deficit)、帕金森病 (Parkinson's disease)、神经病理性疼痛（neuropathic pain)、双相型精神障碍（bipolar disorder)和阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease)。
技术实现思路
在第一方面中，本专利技术提供了式（I)化合物或其药用盐 其中： R1和R 2独立地选自氢、C 3_C6环烷基和C ^C3烷基，其中所述C ^C3烷基任选地取 代有一个、两个或三个独立地选自以下的基团：C1-C3烷氧基、C i-cjl基氨基、氨基、氰基、二 (C1-C3烷基）氨基、素和羟基；或 R1和R2-起为氧代； R3选自C ^C6烷氧基、C 2-C6炔基、氨基、任选地取代有C i-C3烷基或氰基的C 3-(：6环 烷基、C3-C6环烷基氨基、任选地取代有C 烷基的哌啶基、C i-C3烷基-Y和C i-C；烷基，其中 所述(；-(：8烷基任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的基团：C i-C3烷氧基、C i-c3 烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、C 1-C3烷氧基羰基、氨基、氨基磺酰基、芳基、氰基、 二（C1-C 3烷基）氨基、卤素、C代烷基氨基、C ^旧代烷基羰基氨基、羟基、-NRxRiP C3-C8环烷基，其中所述环烷基进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的基 团：C 1-C3烷氧基、C 烷基、C 烷基氨基、C 烷氧基C 2-(：3烷基氨基、氨基、芳基、芳基 C1-C3烷基、卤素、C「C▲代烷基、C「C▲代烷基氨基和羟基； R4选自氢、C「C3烷氧基、C「C3烷氧基羰基氨基、C「C 3烷基、C「C3烷基氨基、C「C3 烷基幾基氣基、氣基、芳基氣基、芳基幾基氣基、C3-C6环烷基氣基、C3-C 6环烷基幾基氣基、 C3-C6环烷基氧基、卤素、C i-Qj卤代烷氧基、C i-Qj卤代烷基、C 2-〇3卤代烷基氨基、C 2 C3卤代 烷基羰基氨基和羟基； R5选自氢、C「C3烷基、氰基、C 3环烷基和卤素； Rx和R!；与连接它们的氮原子一起形成任选地取代有氧代的3-6元环；且 Y 选自 其中R6选自氢、C ^C6烷基、C 3-C6环烷基和C ^C6烷基羰基； n 为 0、1、2 或 3; 每个R7独立地选自氢、C ^C6烷基、芳基、芳基C fC3烷基、C 3-C6环烷基、卤素和C ^C3 卤代烷基； 每个R8独立地选自氢、C ^(^烷氧基和羟基；且 R9和R 1()各自为氢或一起形成氧代基团。 在第一方面的第一实施方案中，本专利技术提供了式（I)化合物或其药用盐，其中R9 和Rw-起形成氧代基团。在第一方面的第二实施方案中，R9和Rw各自为氢且R 5为氢。在 第三实施方案中，R9和R w-起形成氧代基团，R5为氢，且R4选自氢和C fCjl基羰基氨基。 在第四实施方案中，R9和Rw-起形成氧代基团，R5为氢，且R 4为氢。 在第一方面的第五实施方案中，本专利技术提供了式（I)化合物或其药用盐，R9和R w 一起形成氧代基团，R1和R2独立地选自氢和C ^C3烷基，或者R 1和R2-起为氧代。 在第一方面的第六实施方案中，本专利技术提供了式（I)化合物或其药用盐，其中R9 和Rw-起形成氧代基团，R3选自C「C6烷氧基、C 2-C6炔基、任选地取代有氰基的C 3-(：6环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物或其药用盐其中：R1和R2独立地选自氢、C3‑C6环烷基和C1‑C3烷基，其中所述C1‑C3烷基任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的基团：C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基氨基、氨基、氰基、二(C1‑C3烷基)氨基、卤素和羟基；或R1和R2一起为氧代；R3选自C1‑C6烷氧基、C2‑C6炔基、氨基、任选地取代有C1‑C3烷基或氰基的C3‑C6环烷基、C3‑C6环烷基氨基、任选地取代有C1‑C6烷基的哌啶基、C1‑C3烷基‑Y和C1‑C8烷基，其中所述C1‑C8烷基任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的基团：C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基氨基、C1‑C3烷氧基C2‑C3烷基氨基、C1‑C3烷氧基羰基、氨基、氨基磺酰基、芳基、氰基、二(C1‑C3烷基)氨基、卤素、C1‑C3卤代烷基氨基、C1‑C3卤代烷基羰基氨基、羟基、‑NRxRy和C3‑C8环烷基，其中所述环烷基进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的基团：C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷基氨基、C1‑C3烷氧基C2‑C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基C1‑C3烷基、卤素、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3卤代烷基氨基和羟基；R4选自氢、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基羰基氨基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷基氨基、C1‑C3烷基羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3‑C6环烷基氨基、C3‑C6环烷基羰基氨基、C3‑C6环烷基氧基、卤素、C1‑C3卤代烷氧基、C1‑C3卤代烷基、C2‑C3卤代烷基氨基、C2‑C3卤代烷基羰基氨基和羟基；R5选自氢、C1‑C3烷基、氰基、C3环烷基和卤素；Rx和Ry与连接它们的氮原子一起形成任选地取代有氧代的3‑6元环；且Y选自其中R6选自氢、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基和C1‑C6烷基羰基；n为0、1、2或3；每个R7独立地选自氢、C1‑C6烷基、芳基、芳基C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、卤素和C1‑C3卤代烷基；每个R8独立地选自氢、C1‑C3烷氧基和羟基；且R9和R10各自为氢或一起形成氧代基团。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·M·弗鲁杜拉，C·D·德齐尔巴，J·J·布朗森，J·E·玛考，S·J·纳拉，R·拉杰马尼，M·S·卡拉索鲁武，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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