马来酸曲美布汀缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种马来酸曲美布汀缓释制剂及其制备方法，属于马来酸曲美布汀缓释制剂领域。所述缓释制剂包括以下成分：马来酸曲美布汀，缓释骨架材料，有机酸，填充剂和/或稀释剂、粘合剂；所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚、十六醇和绿坡缕石组成。本发明专利技术马来酸曲美布汀缓释制剂可以是马来酸曲美布汀缓释片、缓释胶囊或缓释微丸，优选为马来酸曲美布汀缓释片。本发明专利技术选用丁羟茴醚，十六醇，绿坡缕石三种主要辅料控制片剂的崩解与溶出，体外释放曲线符合一级动力学规律，能长时间维持药物缓慢释放，在不同体内外环境下缓释效果稳定且释放完全，生物利用度高。动物药代实验和人体药代试验表明，本发明专利技术马来酸曲美布汀缓释制剂在人体内个体差异性小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及马来酸曲美布汀药物制剂，尤其涉及马来酸曲美布汀缓释制剂，本发 明进一步涉及该马来酸曲美布汀缓释制剂的制备方法，属于马来酸曲美布汀药物制剂领 域。
技术实现思路
在临床上马来酸曲美布汀最早作为直接作用于胃肠平滑肌的解痉药。近年来， 随着对其作用机制的深入探讨，马来酸曲美布汀对肠易激综合症（IBS)、胃肠道功能失 调的治疗作用逐渐得到医学界的肯定。马来酸曲美布汀不同于其它胃肠道解痉药（如 phloroglucinol，mebeverine及tiemonium)和动力药（如胃复安、马丁琳和西沙必利等）， 它具有胃肠道运动的双向调节作用，既可以抑制胃肠道的运动而适合于肠痉挛患者，同时 也可以增加小肠的运动而适用于诸如肠道手术后的患者。 马来酸曲美布汀半衰期短，其普通制剂在体内消除快且不同人群血药浓度不稳 定，常常需要多次给药，病人服药依从性低。因此，要想充分发挥疗效，马来酸曲美布汀制成 缓释制剂是必要的。 马来酸曲美布汀最早由法国Jouveinal公司于1970年在法国上市，随后陆续在 世界各地上市，其中韩国Sam IL公司与西班牙Juste公司已有缓释片生产，加拿大Axcan Pharma公司与Labopharm公司联合研制马来酸曲美布汀控释片。由于马来酸曲美布汀缓 释制剂的诸多优点，近年来，国内外均已开展了马来酸曲美布汀缓释制剂的研究，并且有 的己经申请专利。德国专利DE3942131公开了一种马来酸曲美布汀缓释片，其中以HPMC K4M缓释骨架材料，马来酸曲美布汀的释放速率为零级释放。公开号为CN1927185A的中 国专利公开了一种具速释部分的马来酸曲美布汀缓释片及其制备工艺，该缓释片包含速释 部分和控释部分，速释本分迅速起效，而其缓释部分可以维持治疗的有效浓度。公开号为 CN101584677A的中国专利公开了一种配方简单，制作简便，生产成本低，性能稳定，完全符 合药品的要求的马来酸曲美布汀缓释片。该缓释片虽然存在制作简便，生产成本低的优点， 但是在缓释片在不同体内外环境下释放不完全，生物利用度不高。公开号为CN101361724A 的中国专利技术专利公开了一种曲美布汀或其盐的缓释胶囊及其制备方法，胶囊中为包覆缓释 膜制成的曲美布汀缓释微丸。所公开的马来酸曲美布汀缓释制剂中，一般采用动物脂肪、蜂 蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒 聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-蜡酸乙烯共聚物、硅橡胶等作为缓释骨架材料或膜材料，所制得 的缓释制剂在不同的体外环境中如人工胃液、人工肠液、不同pH介质等，缓释效果有较大 差别或释放不完全；在不同的人群体内，其药物代谢动力学参数的个体性差异较大，生物利 用度不高，存在突释效应或者易受食物的影响。此外，有些缓释制剂（例如缓释胶囊）所采 用生产工艺往往比较复杂，例如需要先制备主药小丸再多层膜包衣，导致生产成本过高。 因此，亟待需要研制一种在不同环境中释放特性稳定、释放完全（生物利用度 高）、在体外和体内均具有良好缓释效果且生产工艺简单的马来酸曲美布汀缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种在不同体内外环境下缓释效果稳定、生物利用度高 且易于制备的马来酸曲美布汀缓释制剂。 本专利技术的目的之二是提供一种制备所述马来酸曲美布汀缓释制剂的方法。 本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的： -种马来酸曲美布汀缓释制剂，包括以下成分： 马来酸曲美布汀，缓释骨架材料，富马酸，填充剂和/或稀释剂、粘合剂； 优选的，各成分的重量份为：马来酸曲美布汀15-300份，缓释骨架材料100-400 份，富马酸7. 5-150份，填充剂或稀释剂7. 5-225份，粘合剂1-40份； 进一步优选的，各成分的重量份为：马来酸曲美布汀20-120份，缓释骨架材料 100-200份，富马酸10-25份，填充剂或稀释剂10-35份，粘合剂3-6份； 最优选的，各成分的重量份为：马来酸曲美布汀20份，缓释骨架材料120份，富马 酸10份，填充剂或稀释剂10份，粘合剂4. 8份。 所述富马酸可以为任何一种有机酸所取代且都能取得类似的技术效果，例如可 以为羧酸、磺酸、亚磺酸或硫羧酸中的任意一种或多种组成的混合物所取代；作为一种具 体的列举，本专利技术中所述的富马酸可以为琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、氨基 磺酸、乙二胺四乙酸、聚马来酸、聚丙烯酸、羟基亚乙基二膦酸（HEDP)、氨基三甲基次膦酸 (ATMP)、乙二胺四甲基次膦酸（EDTMP)中的任何一种或多种组成的混合物所取代。 其中，所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚，十六醇和绿坡缕石组成；为了达到更好的 缓释效果，所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚，十六醇和绿坡缕石按照1-4:1-3:1-3的质量 配比组成；更优选的，由丁羟茴醚，十六醇和绿坡缕石按照1:1:1的质量配比组成。 本专利技术中所述"绿坡缕石"和"坡缕石"属于相同概念的物质，在本专利技术中二者能 够互换使用。 所述的填充剂或稀释剂可以由微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙 中的任意一种，或者是由微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸钙或硫酸钙中的两种或两种 以上按照任意质量比例组成的混合物。 所述的粘合剂选自PVP(聚维酮）K30、EC或聚乙二醇中任意一种，或者是由 PVP(聚维酮）K30、EC或聚乙二醇中的两种或两种以上按照任意质量比例组成的混合物。 此外，所述马来酸曲美布汀缓释制剂中还可含有润滑剂，所述的润滑剂可以选自 硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的任意一种或多种；优选的，所述的润滑剂由硬脂酸镁和微 粉硅胶按照1:1的质量比例组成；所述润滑剂的重量份优选为15-45份，更优选为20-45 份； 其中，所述马来酸曲美布汀缓释制剂可以按照本领域药物缓释制剂的常规制备方 法将其制备成缓释片、缓释胶囊或缓释微丸；优选为缓释片。 本专利技术通过大量的试验发现，由丁羟茴醚，十六醇和绿坡缕石复合在一起作为马 来酸曲美布汀缓释制剂的缓释骨架材料，能够确保马来酸曲美布汀在不同环境中释放特性 稳定、释放完全（生物利用度高）、在体外和体内均具有良好缓释效果，此外，用该缓释骨架 材料生产马来酸曲美布汀缓释制剂，还具有生产工艺简单、生产成本低等优点的马来酸曲 美布汀缓释制剂。 因此，本专利技术进一步提供了一种用于药物缓释制剂的缓释骨架材料，该缓释骨架 材料由丁羟茴醚，十六醇和绿坡缕石组成；其中，为了达到更好的缓释效果，丁羟茴醚，十六 醇和绿坡缕石的质量配比优选为1-4:1-3:1-3,更优选为1:1:1。 现有技术中通常采用的骨架材料可分为三类：（1)溶蚀性骨架材料（疏水物质）； (2)亲水性骨架材料；（3)不溶性骨架材料。在不同环境中，骨架材料可能对马来酸曲美布 汀释放效率有影响，造成不同人群在使用此种缓释药物时缓释药效不一致的问题。使用上 述三类骨架材料虽然可以达到马来酸曲美布汀缓释的目的，但却不能解决马来酸曲美布汀 在体外和体内缓释效果不稳定的问题。 例如，公开号为CN101584677A所使用的骨架材料为主要为纤维素，纤维素是一种 遇水溶胀的材料，将马来酸曲美布汀进行包裹，达到缓释的目的，但其无法形成具有网络的 空间结构，因此马来酸曲美布汀在体外和体本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物缓释制剂的缓释骨架材料，其特征在于：所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚、十六醇和绿坡缕石组成；优选的，所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚、十六醇和绿坡缕石按照1‑4:1‑3:1‑3的质量配比组成；更优选的，所述的缓释骨架材料由丁羟茴醚、十六醇和绿坡缕石按照1:1:1的质量配比组成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：冼少华，区淑蕴，袁春平，黄掌欣，孙伟丰，陈伟刚，
申请(专利权)人：国药集团德众佛山药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44