一种利奈唑胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利奈唑胺的制备方法。以二氯甲烷为溶剂，加入溴化钾溶液，冷却，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺的制备方法
本专利技术涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种利奈唑胺的制备方法。
技术介绍
利奈唑胺为人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。文献(陈炜,胡建良,张兴贤.利奈唑胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):62-63；何飚,张乐.噁唑烷酮类抗菌药物的合成[J].国外医药:抗生素分册,2009,30(2):82-88.)综述了利奈唑胺的合成方法，其中较好的工艺有以下几种。：①(S)-环氧氯丙烷和苯甲醛在氨水中反应，生成的亚胺经盐酸水解得(2S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇，双乙酰化反应后在无水叔丁醇锂作用下与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗吗啉基苯胺缩合得利奈唑胺，总收率约50％(PerraultWR,PearlmanBA,GodrejDB,etal.ThesynthesisofN-aryl-5-(S)-aminomethyl-2-oxazolidinoneantibacterialsandderivativesinonestepfromarylcarbamates[J].OrgProcessResDev,2003,7(4):533-546)，该法原料易得，操作步骤较少，但需使用价昂且极易吸潮的无水叔丁醇锂。②(S)-丁酸缩水甘油酯在-78℃与正丁基锂作用，得(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-羟甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，经甲磺酰化和叠氮化反应后，再经还原及乙酰化得利奈唑胺(BricknerSJ,HutchinsonDK,BarbachynMR,etal.SynthesisandantibacterialactivityofU-100592andU-100766,twooxazolidinoneantibacterialagentsforthepotentialtreatmentofmultidrug-resistantgram-positivebacterialinfections[J].JMedChem,1996,39(3):673-679.)该法步骤较多、反应条件苛刻，且需使用易爆的叠氮钠。③用3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯在溴化锂和三正丁基氧膦作用下与(S)-丁酸缩水甘油酯缩合构建(S)-噁唑烷酮母核，经进一步转化得利奈唑胺，(黄强,李华,牛柏林,等.(R-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺:中国,1772750[P].2006-05-17)该法步骤较多、原料价昂，总收率较低。④3-氟-4-吗吗啉基溴苯与5-[(S)-(1-苯乙基)氨甲基]-(S)-1,3-噁唑烷-2-酮在碘化亚铜作用下经Ullmann偶联、催化氢解和乙酰化得利奈唑胺(RamallalRM,LizR,GotorV.Regioselectiveandstereospecificsynthesisofenantiopure1,3-oxazolidin-2-onesbyintramolecularringopeningof2-(Bocaminomethyl)aziridines.preparationoftheantibioticlinezolid[J].OrgLett,2008,10(10):1935-1938)该法原料不易得、反应条件苛刻。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种利奈唑胺的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种利奈唑胺的制备方法包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮，升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。该方法反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。具体实施方式本专利技术反应方程式如下：以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。以甲醇为溶剂，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮。升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-甲醛-2-恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。实施例1在10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20％的溴化钾溶液，冷却到‑5～5℃，加入(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑羟甲基‑2‑恶唑烷酮，溴化钾与(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑羟甲基‑2‑恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑羟甲基‑2‑恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5％的次氯酸钠溶液，6.5％的次氯酸钠与(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑羟甲基‑2‑恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0～10℃反应1～3小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩完溶剂后得到(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑甲醛‑2‑恶唑烷酮，以甲醇为溶剂，加入(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑甲醛‑2‑恶唑烷酮，升温到20～50℃，缓慢加入乙酰胺，乙酰胺与(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑甲醛‑2‑恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，液相色谱跟踪反应，反应结束后直接加入还原剂，还原剂与(5R)‑3‑[3‑氟‑4‑(4‑啉基)苯基]‑5‑甲醛‑2‑恶唑烷酮的摩尔比为1～1.5:1，析出沉淀，过滤，得到利奈唑胺。...

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，加入质量百分比浓度为20%的溴化钾溶液，冷却到-5～5℃，加入(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮，溴化钾与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为1～10：100；搅拌下加入催化剂四甲基哌啶氮氧化物，四甲基哌啶氮氧化物与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为0.01～0.1:100；滴加质量百分比浓度为6.5%的次氯酸钠溶液，6.5%的次氯酸钠溶液与(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-恶唑烷酮的质量比为10～20:1；滴加完毕后，0...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋成君，颜剑波，林义，管宜溪，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33