本发明专利技术公开了式Ⅰ所示5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物：其中，R选自羟基、巯基、氨基或亚氨基。本发明专利技术提供了一种新的5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物，对成纤维细胞增殖以及成纤维细胞分泌纤维结合蛋白(Fn)均具有明显的抑制作用，可以用于制备治疗或预防纤维化疾病、肿瘤等药物；本发明专利技术式Ⅰ所示化合物的制备方法，具有工序少、步骤简便、反应条件温和、能耗低、效率高、成本低、绿色环保等优点，非常适合产业上的应用。
【技术实现步骤摘要】
5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
5-甲基-2(1H)吡啶酮，别名：5-甲基吡啶-2-醇、2-羟基-5-甲基吡啶，CAS号：1003-68-5，其化学结构如式A所示，主要用于有机合成等领域。美国专利US3839346A公开了式B所示的吡啶酮类化合物，该化合物具有抗炎、解热、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R数目为0或1，R代表硝基、氯原子、烷基、甲氧基；当R为0时，式B所示化合物为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(即吡非尼酮)。美国专利US4052509A也公开了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和镇痛作用。中国专利CN1386737A公开了一种式C所示的抗纤维化吡啶酮药物，它为1-多取代苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮化合物；其中，n为1或2，R为F、Cl、Br、I、饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基或卤代饱和直链烃基。中国专利CN102786467A公开了一种式D所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是以吡非尼酮为先导化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亚甲基醚结构，得到N-(4-胺亚甲基醚)芳基吡啶酮；其中，X3为Y(CH2)nR4，Y为O或S，n为1-10；所述的R4是开链或环状的叔胺结构NR5R6，R5、R6独立地选自含1-3个碳原子的直链或支链烷烃，或R5、R6与R4中的N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑、吡咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉或高哌啶。中国专利CN101842355A公开了式E所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立选自由氢和氘组成的组；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一个是氘；且如果R7、R8、R9、R10和R11是氘，则R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是氘。目前，未见有本专利技术式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物的报道；也未见有式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物的制备方法和用途的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物。本专利技术提供的式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物：其中，R选自羟基、巯基、氨基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基。进一步的，所述的式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物为：本专利技术的另一目的在于提供上述式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物的制备方法。本专利技术提供了上述式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物的制备方法，所述的制备方法的合成路线为：其中，R选自羟基、巯基、氨基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；所述的制备方法包括以下步骤：a、化合物1与化合物2在醇溶剂中进行反应，薄层色谱监控反应完毕，得到反应液；化合物1与化合物2的重量比为0.1：0.04～0.35；化合物1与醇溶剂的重量体积比为0.1：5～10g/ml；b、对步骤a所得反应液进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的化合物。进一步的，步骤a中，化合物1的合成路线为：按照如下步骤制备得到化合物1：①、取5-甲基-2(1H)吡啶酮、无机碱、对溴苯甲醛和催化剂，在有机溶剂中进行回流反应，薄层色谱监控反应完毕，得到反应液；5-甲基-2(1H)吡啶酮与无机碱的重量比为0.1：0.14～0.20；5-甲基-2(1H)吡啶酮与对溴苯甲醛的重量比为0.1：0.17～0.20；5-甲基-2(1H)吡啶酮与催化剂的重量比为0.1:0.02～0.05；5-甲基-2(1H)吡啶酮与有机溶剂的重量体积比为0.02～0.05g/ml；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；②、对步骤①所得反应液进行分离纯化，得到化合物1。进一步的，步骤①中，5-甲基-2(1H)吡啶酮的合成路线为：按照如下步骤制备得到5-甲基-2(1H)吡啶酮：i、取2-氨基-5-甲基吡啶和硫酸水溶液，混匀，加入亚硝酸钠水溶液进行反应，薄层色谱监控反应完毕后，加入水，回流搅拌反应15min～30min，得到反应液；2-氨基-5-甲基吡啶与硫酸水溶液的重量体积比为1：3.2～3.6g/ml；2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酸钠水溶液的重量体积比为1：3.0～3.5g/ml；2-氨基-5-甲基吡啶与水的重量体积比为1：7.5～8.0g/ml；硫酸水溶液是由等体积的水和浓硫酸混合而成；亚硝酸钠水溶液的浓度为0.55～0.65g/ml；ii、对步骤i所得反应液进行分离纯化，得到5-甲基-2(1H)吡啶酮。进一步的，步骤ii中，对步骤i所得反应液进行分离纯化的方法为：反应液冷却后，加入无机碱，调节pH约为7，过滤，得到滤液，除去滤液中的溶剂，得到粗品，重结晶，得到5-甲基-2(1H)吡啶酮；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上。进一步的，步骤②中，对步骤①所得反应液进行分离纯化的方法为：对反应液进行过滤，得到滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩过柱，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，除去溶剂，干燥，得到化合物1。进一步的，步骤a中，化合物2为盐酸羟胺；醇溶剂选自无水乙醇、甲醇中的任意一种或两种。进一步的，步骤b中，对步骤a所得反应液进行分离纯化的方法为：在反应液中加入稀NaOH水溶液，调至pH约为8，减压蒸出溶剂，加硅胶，旋干，过柱，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集洗脱液，旋干，即得式Ⅰa所示化合物。本专利技术还提供了上述的式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物，在制备治疗和/或预防纤维化疾病、肿瘤的药物中的用途。上述的式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物在制备治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤疾病的药物中的用途。进一步的，所述的纤维化疾病包括特发性肺纤维化、肺纤维化、间质性肺病、非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、肾性全身纤维化症、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/系统性硬化、神经纤维瘤、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病性肾病、肾纤维化、肥厚型心肌病、高血压相关肾病、局灶性节段性肾小球硬化、放射诱导的纤维化、子宫平滑肌瘤、酒精性肝病、肝性脂肪变性、肝纤维变性、肝硬化、丙型肝炎病毒感染、慢性器官移植排异反应、皮肤纤维化病症、瘢痕疙瘩、掌筋膜挛缩病、Ehlers-Danlos综合征、营养不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纤维化或纤维增殖性病症中的任意一种或多种。上述纤维化疾病的含义，参考中国专利CN104093408A，或者根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物是以上述的式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ所示5‑甲基‑2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物：其中，R选自羟基、巯基、氨基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基。
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R选自羟基。2.式Ⅰ所示5-甲基-2(1H)吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的合成路线为：其中，R选自羟基；所述的制备方法包括以下步骤：a、化合物1与化合物2在醇溶剂中进行反应，薄层色谱监控反应完毕，得到反应液；化合物1与化合物2的重量比为0.1：0.04～0.35；化合物1与醇溶剂的重量体积比为0.1：5～10g/ml；b、对步骤a所得反应液进行分离纯化，得到式Ⅰ所示的化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，化合物1的合成路线为：按照如下步骤制备得到化合物1：①、取5-甲基-2(1H)吡啶酮、无机碱、对溴苯甲醛和催化剂，在有机溶剂中进行回流反应，薄层色谱监控反应完毕，得到反应液；5-甲基-2(1H)吡啶酮与无机碱的重量比为0.1：0.14～0.20；5-甲基-2(1H)吡啶酮与对溴苯甲醛的重量比为0.1：0.17～0.20；5-甲基-2(1H)吡啶酮与催化剂的重量比为0.1:0.02～0.05；5-甲基-2(1H)吡啶酮与有机溶剂的重量体积比为0.02～0.05g/ml；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上；催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；②、对步骤①所得反应液进行分离纯化，得到化合物1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，5-甲基-2(1H)吡啶酮的合成路线为：按照如下步骤制备得到5-甲基-2(1H)吡啶酮：i、取2-氨基-5-甲基吡啶和硫酸水溶液，混匀，加入亚硝酸钠水溶液进行反应，薄层色谱监控反应完毕后，加入水，回流搅拌反应15min～30min，得到反应液；2-氨基-5-甲基吡啶与硫酸水溶液的重量体积比为1：3.2～3.6g/ml；2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酸钠水溶液的重量体积比为1：3.0～3.5g/ml；2-氨基-5-甲基吡啶与水的重量体积比为1：7.5～8.0g/ml；硫酸水溶液是由等体积的水和浓硫酸混合而成；亚硝酸钠水溶液的浓度为0.55～0.65g/ml；ii、对步骤i所得反应液进行分离纯化，得到5-甲基-2(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹述凡，黎勇，曹婷婷，袁丽，宋长伟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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