本申请涉及一种对存在于肠以及肾的钠-葡萄糖共转运载体(SGLT)具有抑制活性的化学式1的茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物，化学式2的2,3-二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物。另外，本申请还涉及含有作为有效成分的上述化合物的药物组合物。由于上述化合物或者药物组合物可有效抑制SGLT活性，因此可作为胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)、糖尿病并发症以及肥胖等由高血糖引发的疾病的治疗剂应用。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种对存在于肠以及肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑制活 性的新型茚满（INDAN)衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物以及新 型二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物，还 涉及含有作为有效成分的上述化合物的药物组合物。
技术介绍
由于西方化的饮食生活方式和长期的缺乏运动，全世界约有3亿人患有由肝糖异 生增加和外周组织中胰岛素抵抗引起的高血糖为特征的II型糖尿病，并且糖尿病患者的 数量在不断的增加。对于糖尿病治疗而言，饮食疗法以及运动疗法是必须的，但是，在这些 疗法不足以控制患者症状的情况下，追加使用胰岛素或者各种口服用糖尿病治疗剂。 目前，临床上常用的治疗糖尿病药物主要有双胍类化合物、磺脲类化合物、胰岛素 增敏剂以及a-葡萄糖苷酶抑制剂，但是，这些糖尿病治疗药物都存在一定的副作用。例 如，双胍类化合物引发乳酸性酸中毒，磺脲类化合物会导致严重的低血糖症，胰岛素增敏剂 引起浮肿以及心力衰竭，a-葡萄糖苷酶抑制剂会诱发腹胀和腹泻。鉴于上述状况，有必要 开发避免出现上述副作用的新型糖尿病治疗药物。 近些年，人们提出了糖毒性理论，即高血糖与糖尿病的产生和随即而来的糖尿病 并发症密切相关。也就是说，长期性的高血糖会引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致由 于血糖浓度过高引起的糖尿病病情恶化。因此，通过治疗高血糖症可中断上述的自行恶化周期，从而能够抑 制或治疗糖尿病。 作为治疗高血糖症的一种方法，将过量的葡萄糖直接从小便排出以使血糖浓度回 到正常范围是一种值得考虑的方法。例如，当抑制肾近曲小管的钠-葡萄糖共转运载体 (SGLT)时，可抑制肾葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖随小便排出，从而可降低血糖浓度。事 实已经确认，对糖尿病模型动物连续皮下给药具有SGLT抑制活性的根皮苷，模型动物的 高血糖可恢复至正常状态，血糖水平持续维持在正常范围，并且胰岛素抵抗和胰岛素分泌 不足均有改善。 另外，对糖尿病模型动物长时间给予SGLT抑制剂，在增加胰岛素分泌和改善胰 岛素敏感性的同时，不会导致肾相关的副作用，也未导致血中电解质水平紊乱。并且， 阻止了糖尿病肾炎和糖尿病神经并发症的发病和进展〇 鉴于上述叙述，可预见SGLT抑制剂能降低糖尿病患者的血糖水平，从而增加胰岛 素分泌和改善胰岛素抵抗，阻止糖尿病和糖尿病性并发症的发病以及进展。 现有技术文献 非专利文献 (非专利文献 l)Diabetologia(1985) 28, p. 119 (非专利文献 2) Diabetes Care (1990) 13, p. 610 (非专利文献 3) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1510 (非专利文献 4) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1037 (非专利文献 5) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 561 (非专利文献 6) Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, p. 5311 (非专利文献 7)British Journal of Pharmacology (2001) 132, p. 578
技术实现思路
本申请提供了一种对存在于肠和肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑制活 性的新型茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物。 本申请还提供了一种对存在于肠以及肾的钠-葡萄糖共转运载体（SGLT)具有抑 制活性的新型2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化 物。 本申请又提供了一种含有作为有效成分的上述化合物的药物组合物。 根据本申请的一个方面，本申请涉及下述化学式1的茚满衍生物及其药学上可接 受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物， 其中，R1、R2以及R 3分别独立地表示H、卤素、羟基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、 C3 6环烷基、C i 8烷氧基或者C 3 6环烷氧基， 上述C1 8烷基、C 3 6环烷基、C i 8烷氧基以及C 3 6环烷氧基能够分别独立地被1至5 个的卤素（如氣）、C1 8烷基、C 3 6环烷基或者C i 8烷氧基取代， 在相邻的两个碳原子上取代的R1和R2或者R1和R 3能够相互稠合而形成C3 5亚烷 基桥（即，R1和R2或者R 1和R 3与其相连的两个碳原子共同形成C 5 7的环），上述C 3 5亚烷 基桥中1至2个亚甲基能够被氧原子取代，而未被氧原子取代的亚甲基能够分别独立地被 1至2个卤素（例如氟）或者C 1 4烷基（如甲基）取代。 根据本申请的另一方面，本申请涉及下述化学式2的2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及 其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物， R1、R2以及R3分别独立地表示H、卤素、羟基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、C 3 6环 烷基、C1 6烷氧基或者C 3 6环烷氧基， 上述C1 8烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6环烷基、Ci6烷氧基或者C3 6环烷氧基能够 任意地被1至5个的卤素（如氣）、C1 4烷基、C3 6环烷基、Ci8烷氧基、C3 6杂环烷氧基或者 C1 3烷基磺酰基取代，上述Cis烷氧基能够进一步任意地被1至2个的Cis烷氧基或者C3 6 环烷氧基取代， 在相邻的两个碳原子上取代的R1和R 2或者R 1和R 3能够相互形成C 3 5亚烷基桥 (即，R1和R 2或者R2和R3与其相连的两个碳原子共同形成C 5 7的环），上述C 3 5亚烷基桥 中1至2个的亚甲基能够分别独立地被0、S、SO、S02、CO或者NR4代替，而未被代替的亚甲 基中的至少一个能够被1至4个的卤素或者C 1 4烷基（如甲基）取代， R4为H或者苄基。 根据本申请的又一方面，本申请涉及含有作为有效成分的上述化学式1的茚满衍 生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物的药物组合物。 根据本申请的再一方面，本申请涉及含有作为有效成分的上述化学式2的2, 3-二 氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物的药物 组合物。 本申请的化学式1的茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂 化物，以及化学式2的2, 3-二氢苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和 溶剂化物能够有效抑制SGLT活性，因此可作为胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛 素依赖型糖尿病（II型糖尿病）、糖尿病性并发症以及肥胖等的由高血糖引发的疾病的治 疗剂应用。【附图说明】 图1表示小鼠口服糖耐量实验的血糖值。 图2表示小鼠口服糖耐量实验的血糖AUC。 图3表示小鼠口服糖耐量实验中实施例26的ED50值。 图4表示Dapagliflozin和实施例26的化合物的小鼠口服糖耐量实验。 图5表示Dapagliflozin和实施例26的化合物在小鼠口服糖耐量实验中的血糖 峰值对比。 图6表示Dapagliflozin和实施例26的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其是选自下述化学式1的茚满衍生物及其药学上可接受的盐、异构体、水合物和溶剂化物中的化合物，化学式1：上述化学式1中，环B选自于由下述结构式(i)、(ii)以及(iii)所组成的组中，以及其中，R1、R2以及R3分别独立地表示H、卤素、羟基、C1‑8烷基、C2‑7烯基、C2‑7炔基、C3‑6环烷基、C1‑8烷氧基或者C3‑6环烷氧基，上述C1‑8烷基、C3‑6环烷基、C1‑8烷氧基以及C3‑6环烷氧基能够分别独立地被1至5个的卤素、C1‑8烷基、C3‑6环烷基或者C1‑8烷氧基取代，在相邻的两个碳原子上取代的R1以及R2能够相互稠合而形成C3‑5亚烷基桥，在上述C3‑5亚烷基桥中1至2个亚甲基能够被氧原子代替，而未被氧原子代替的亚甲基能够分别独立地被1至2个的卤素或者C1‑4烷基取代。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金知淑，金元政，张旭，宋芝英，李文燮，金南斗，徐贵贤，刘金明，邱红娟，车美英，
申请(专利权)人：北京韩美药品有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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