治疗肺病状制造技术

本文提供了可用于治疗肺病状的组合物、方法和药剂盒。这样的组合物可以含有与亮氨酸和/或亮氨酸代谢物和白藜芦醇组合的协同量的非特异性磷酸二酯酶抑制剂，如甲基黄嘌呤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗肺病状 夺叉引用 本申请要求2013年1月15日提交的美国临时申请号61/752, 909的权益，该临时 申请为了所有目的通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
肺疾病或病状涵盖一系列肺相关的疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)， 其影响到全世界的数百万人。 例如，全球有超过3亿人患有哮喘。据预测，在下一个十年，患病率将增加至约4 亿人。哮喘是一种根据复发性喘鸣和间歇性气流限制来确定的慢性气道病症。其特征在于 气道炎症、粘液分泌过多和气道高反应性（AHR)。研究表明，这些临床表现至少部分地是由 2型T辅助（Th2)细胞连同肥大细胞、B细胞和嗜酸性粒细胞以及许多炎性细胞因子和趋化 因子一起介导的炎症应答。 目前，有三种抗炎剂用于控制哮喘，其包括吸入性类固醇、半胱氨酰-白三烯受体 拮抗剂和色甘酸。然而，半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂和色甘酸的治疗效果是高度变化的， 并且可能仅限于患者的某些亚组。另外，5-10%的哮喘患者不能被目前的药物治疗很好地 控制，他们在加重期间需要口服类固醇。口服类固醇的使用通常与多种不良反应相关联，最 明显的是食欲增加、胃溃疡、睡眠困难（失眠）、情绪和行为改变、面部潮红（发红）以及由 水潴留增多引起的短期体重增加。如果长时间服用，类固醇的使用可导致青光眼、白内障、 高血压、心脏疾病、糖尿病、肥胖、胃酸反流/GERD、骨质疏松症、肌病、某些类型的感染的增 加和库欣综合征（cushing syndrome)。 coro是一种通常被认为包括慢性支气管炎和肺气肿之一种或两种的医学病状。慢 性支气管炎的特征在于并非由医学上定义的原因如微生物感染或癌引起的持久的（如一 年以上）排痰性咳嗽。肺气肿是位于终末细支气管远侧的气室的异常永久性非均匀扩大， 包括气室壁的破坏。COPD由有毒颗粒或气体（最常见地来自吸烟）引起，这触发肺中的异 常炎症应答。coro的自然进程的特征在于偶发的突然症状恶化，被称为急性加重，其中大多 数由感染或空气污染引起。 目前对coro还没有治愈方法，已经证实能降低死亡率的仅有的措施是戒烟和补 氧。COPD用支气管扩张剂如(6-2激动剂和/或抗胆碱能药治疗。(6-2激动剂刺激P-2 受体，而抗胆碱能药阻断来自胆碱能神经的刺激，两者都是放松气道周围的平滑肌从而增 加气流的药物。虽然这些药剂可以在一定程度上改善某些症状，但是它们对于阻止coro的 进展无效。 甲基黄嘌呤（黄嘌呤和生物碱的一类衍生物）已经常用作支气管扩张剂。甲基黄 嘌呤松弛平滑肌，刺激中枢神经系统，刺激心肌，并作用于肾脏以促进利尿。它们在促进支 气管平滑肌松弛中的效用对于哮喘的控制是有益的。 甲基黄嘌呤茶碱是一种用于治疗呼吸道阻塞性疾病的已确定的药物。茶碱是几种 类型的磷酸二酯酶（降解CAMP的酶）的竞争性但非选择性抑制剂。浓度提高的cAMP可以 介导观察到的支气管扩张。所提出的茶碱的其他作用机制包括抑制细胞内钙的释放和支气 管收缩剂腺苷的竞争性拮抗作用。 茶碱是一种相对低成本的治疗，并且可以在给予约12小时持续时间的持续释放 制剂中施用。然而，茶碱具有许多副作用。茶碱的胃肠不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、绞痛 和腹泻。中枢神经系统不良反应包括失眠、头痛、头晕、紧张和癫痫发作，这些往往在儿童中 更严重。癫痫发作可能会作为茶碱毒性的初始体征而发生，而没有任何其他前述体征和症 状。已经报道了患者的优势手的震颤增加。心血管和肺的不良反应包括心动过速、心律不 齐和呼吸急促。由于这些毒性，茶碱通常用作二线或三线哮喘药物。
技术实现思路
对于能够有效且安全地治疗肺病状的低成本疗法仍然存在相当大的需求。本专利技术 满足了这种需求，并且还提供了相关的优点。 本申请提供了可用于治疗包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病的肺病状的组合 物、方法和药剂盒。本专利技术组合物在降低炎症标志物的表达和/或分泌或者提高与在哮喘 或慢性阻塞性肺疾病的发作期间引发的炎症应答相关的抗炎症标志物的表达和/或分泌 方面特别有效。 在本专利技术的一个方面，本专利技术组合物包含亮氨酸和/或选自酮-异己酸（KIC)、 a-羟基-异己酸和羟甲基丁酸盐（HMB)的一种或多种亮氨酸代谢物；和甲基黄嘌呤，其中 该组合物包含至少约250mg亮氨酸和/或至少约IOOmg所述一种或多种亮氨酸代谢物。在 本专利技术的一个方面，本专利技术组合物包含亮氨酸和/或选自酮-异己酸（KIC)、a-羟基-异 己酸和羟甲基丁酸盐（HMB)的一种或多种亮氨酸代谢物；和甲基黄嘌呤，其中该组合物包 含至少约250mg亮氨酸和/或至少约10或50mg所述一种或多种亮氨酸代谢物。该组合物 可以进一步包含白藜芦醇。 在一些实施方案中，该组合物包含至少约500mg亮氨酸。该组合物可以包含约 250-1500mg亮氨酸。该组合物可以包含至少约200mg亮氨酸代谢物。该组合物可以包含约 100-750mg亮氨酸代谢物。该组合物可以包含约10-750或50-750mg亮氨酸代谢物。 在另一实施方案中，所述甲基黄嘌呤选自茶碱和可可碱。该甲基黄嘌呤可以以亚 治疗量存在。该组合物可以包含至少约5mg茶碱。该组合物可以包含约1-100或5-50mg 茶碱。该组合物可以包含亚治疗量的茶碱。 在一个实施方案中，该组合物包含至少约35mg白藜芦醇。该组合物可以包含约 5-500或30-250mg白藜芦醇。 在又一实施方案中，该组合物基本上不含非支链氨基酸。该组合物中的氨基酸可 以基本上不含非支链氨基酸。该组合物中的非支链氨基酸相对于总氨基酸的百分比可以小 于约 0. 1%、1%或 10%。 在一些实施方案中，该组合物是单位剂量。该组合物可以配制用于口服给药、吸入 或静脉内递送。该组合物可以配制用于在至少约1、4、6、12、24、36或48小时的一段时间内 持续释放。持续释放制剂可以在至少约1、4、6、12、24、36或48小时的一段时间内维持该组 合物的一种或多种组分的所需循环水平。持续释放制剂可以经至少约4、6、12、24、36或48 小时的一段时间达到高于所需循环水平的循环水平。所需循环水平可以针对于该组合物的 任何组分。该组分可以是甲基黄嘌呤，如茶碱。在一些实施方案中，持续释放组合物使甲基 黄嘌呤的水平维持在大于约I y M持续指定的时间段。持续释放制剂可以在受试者中达到 大于约IyM的甲基黄嘌呤循环水平持续该时间段。持续释放制剂可以在受试者中达到约 1-10、1-20、1-30或1-40 y M的甲基黄嘌呤循环水平持续该时间段。 在本专利技术的另一方面，本专利技术组合物包含（a)亮氨酸和/或选自酮-异己酸 (KIC)、a-羟基-异己酸和羟甲基丁酸盐（HMB)的一种或多种亮氨酸代谢物；和（b)甲基 黄嘌呤，其中（a)与（b)的质量比为至少约15、25、50、75或100,且其中该组合物包含至少 约5mg该甲基黄噪呤。该组合物可以进一步包含至少约IOmg白藜芦醇。在一些实施方案 中，该甲基黄嘌呤是茶碱或可可碱。该组合物可以配制为单位剂量。 在本专利技术的一个方面，本专利技术组合物包含（a)亮氨酸和/或选自酮-异己酸 (KIC)、a-羟基-异己酸和羟甲基丁酸盐（HMB)的一种或多种亮氨酸代谢物；和（b)甲基 黄嘌呤，其中（a)与（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：(a)亮氨酸和/或选自酮‑异己酸(KIC)、α‑羟基‑异己酸和羟甲基丁酸盐(HMB)的一种或多种亮氨酸代谢物；和(b)甲基黄嘌呤；其中该组合物包含至少约250mg亮氨酸和/或至少约10mg所述一种或多种亮氨酸代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦克·泽梅尔，安提亚·布鲁克鲍尔，布鲁克·巴格特，
申请(专利权)人：纽斯尔特科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US