一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及化学医药技术领域，具体公开了通式(A)所示的一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用。该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域(bromodomain)，从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用，进而调节基因转录，引起下游信号通路的变化，并对多种疾病产生重要影响。因此本发明专利技术提供的化合物及组合物可用于制备治疗或预防肿瘤形成、炎症、病毒感染、细胞增值性紊乱、自身免疫性疾病、败血症等疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一类苯并异恶唑类化合物及其应 用。
技术介绍
赖氨酸的乙酰化是调节染色质结构的重要机制；异常的乙酰化水平已与多种疾病 的发展有关。乙酰基-赖氨酸修饰为包含溴结构域的蛋白创建对接位点，这些位点是在不 同的蛋白质中发现的小的相互作用模块，其中一些已经在乙酰化依赖的转录调节复合物组 装中发挥关键作用。这些复合物可以初始化转录程序进而导致表型的改变。最近发现的对 于溴结构域BET(溴结构域和外-末端）家族具有强效高度特异性的抑制剂，激起了其在 不同治疗领域的深入的研究，特别是在肿瘤学，BET蛋白调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表 达。此外，靶向BET溴结构域也为炎症和病毒感染的治疗提供潜在可能。 表观遗传学调控基因表达是后基因组时代研究的焦点，在分子水平上，基因的表 观遗传学调控包括对DNA以及缠绕于DNA的组蛋白进行动态的和可逆的修饰。组蛋白是染 色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白上不同 的共价修饰组合，（组蛋白末端在翻译后修饰中会发生改变，从而提供一种识别标志，为其 他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分）称为组蛋白密码， 它对我们了解基因表达模式和很多并非由DNA序列编码的显性遗传变化至关重要。 Bromodomain家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者。通过识别 e-N-乙酰化的赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响转录过程。Bromodomain蛋 白于20世纪90年代初从黑腹果蝇梵天基因中被鉴定出来。人类蛋白质组编码61种 bromodomain，其存在于46个不同的核和胞质蛋白中。这种蛋白质家族根据序列的不同被 分为九组，其中BETbromodomain是其中的一类。BETbromodomain蛋白具有四种亚型分别 是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3与组蛋白结合后位于活性转录基因上，因此可 能参与促进转录延伸，BRD4可以招募PTEF-，导致RNA聚合酶的磷酸化和增强转录。BRD4 和BRD3可与核蛋白（NUT)形成新的致癌融合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有数据表明 BRD-NUT是主要的致癌因素。BRDT主要在睾丸和卵巢中表达。 溴结构域更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转 录程序调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重 要作用。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-KB(NF-KB)，这是一种介导的炎症反应关 键转录因子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。综上所述，靶向 这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的。目前已有针 对这一受体的小分子抑制剂进入临床阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一类苯并异恶唑类化合物，该类化合物 可有效抑制BET bromodomain受体，更确切地，本专利技术提供了用于破坏包括BET家族溴基结 构域与与染色质组蛋白多肽的乙酰基-赖氨酸的相互作用的化合物。可作为治疗癌症、炎 性疾病、细胞增值性紊乱、自身免疫疾病、败血症、病毒感染的治疗药物。 本专利技术所要解决上述问题将通过以下技术方案予以实现： -类苯并异恶唑类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药 物共结晶复合物、水合物或溶剂合物，具有式A所示的通式结构：式 A 中， X 选自 0 或 S; W选自H、羟基、烷基、烷氧基、轻烷基、齒烷基、氣基烷基或烷氧基烷基； Y1、Y2独立地选自如下⑴或（ii)组中的任一官能团： (i)H、卤素、氣基、烷基、硝基、駿基、氛基、轻烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、 羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，Yl或Y2选自以上官能团时，Rl和R2基团 不存在；(i i) -N (R4) S02-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-0C0-、-S-或-0-; Y3选自如下（iii)或（iv)组中的任一官能团： (iii)H、卤素、烷基、硝基、駿基、氛基、氣基、轻烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒烧 基、羟基或烷氧基，Y3选自以上官能团时，R3基团不存在；(iv) -N (R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4) -、-CO-、-C00-、-0C0-、-S-、-0-;RU R2、R3独立地选自如下（v)、（vi)、（vii)或（viii)组中的任一官能团： (V)芳基、杂芳基、经取代的芳基或经取代的杂芳基； (vi)环烷基、环烯基、杂环烷基、经取代的环烷基、经取代的环烯基或经取代的杂 环烷基；所述的环烷基是由3-10个碳原子组成环烷基；所述的环烯基是由3-10个碳原子 组成的环烯基，所述的杂环烷基是由3-10个碳原子，1-3个杂原子（0、S或N)组成的杂环 烷基； (vii) 1-8个碳组成的直链或支链烷基、2-8个碳组成的链烯基或炔基；所述的碳 链包含〇、1、2、或3个选自0、S、或N的杂原子； (Viii)-(CH2)n-R5，-(CH2) n-Y4-(CH丄-R5,其中 n、m 为 0-4;其中 Y4 选自-N(R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH (R4)-、-CO -、-coo-、-OCO-、-S-或-0-;R4选自H、Cl~C6直链或支链烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或_(CH2)n_R5,其 中n为0-4 ; R5选自Cl~C8直链或支链或环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、链烯基、_ C0NH 2、-C0NHR6、-NHC0R6、-C0R6、-C00R6、-0C0R6 或-0R6 ; R6选自Cl~C8直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、链烯基。优选地，所述的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基为 经取代的直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基及链烯基。最优选地，所述的经取代是指经H、D、卤素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羟烷基、 氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基、_C0NH2、-C00R7、-C0R7、-0R7、-NHC0R7、-NHC00R7、环 烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，R7任选自Cl~C4直链烷基、支链烷基或环烷基、卤素、 乙酰基或烷氧基。在某些实施方案中，W为甲基，甲基上H可任选的被卤素、羟基、氨基、D取代。 在某些实施方案中，Rl是芳基或杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中的每一个可任选 地经取代。 在某些实施方案中，Yl为胺磺酰连接基团（-NH-SO2-),可被反向的磺酰胺替换 (_s〇2_nh_) 〇在某些实施方案中，Yl、Y2、Y3为氧或氮，并且可任选地被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，具有式A所示的通式结构：式A中，X选自O或S；W选自H、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤烷基、氨基烷基或烷氧基烷基；Y1、Y2独立地选自如下(i)或(ii)组中的任一官能团：(i)H、卤素、氨基、烷基、硝基、羧基、氰基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，Y1和Y2选自以上官能团时，R1和R2基团不存在；(ii)‑N(R4)SO2‑、‑SO2N(R4)‑、‑N(R4)CO‑、‑CON(R4)‑、‑N(R4)CH2‑、‑NHCH(R4)‑、‑N(R4)‑、‑CH(R4)‑、‑CO‑、‑COO‑、‑OCO‑、‑S‑或‑O‑；Y3选自如下(iii)或(iv)组中的任一官能团：(iii)H、卤素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤烷基、羟基或烷氧基，Y3选自以上官能团时，R3基团不存在；(iv)‑N(R4)SO2‑、‑SO2N(R4)‑、‑N(R4)CO‑、‑CON(R4)‑、‑N(R4)CH2‑、‑NHCH(R4)‑、‑N(R4)‑、‑CH(R4)‑、‑CO‑、‑COO‑、‑OCO‑、‑S‑、‑O‑；R1、R2、R3独立地选自如下(v)、(vi)、(vii)或(viii)组中的任一官能团：(v)芳基、杂芳基、经取代的芳基或经取代的杂芳基；(vi)环烷基、环烯基、杂环烷基、经取代的环烷基、经取代的环烯基或经取代的杂环烷基；所述的环烷基是由3‑10个碳原子组成环烷基；所述的环烯基是由3‑10个碳原子组成的环烯基，所述的杂环烷基是由3‑10个碳原子，1‑3个杂原子(O、S或N)组成的杂环烷基；(vii)1‑8个碳组成的直链或支链烷基、2‑8个碳组成的链烯基或炔基；所述的碳链包含0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；(viii)‑(CH2)n‑R5,‑(CH2)n‑Y4‑(CH2)m‑R5，其中n、m为0‑4；其中Y4选自‑N(R4)SO2‑、‑SO2N(R4)‑、‑N(R4)CO‑、‑CON(R4)‑、‑N(R4)CH2‑、‑NHCH(R4)‑、‑N(R4)‑、‑CH(R4)‑、‑CO‑、‑COO‑、‑OCO‑、‑S‑或‑O‑；R4选自H、C1～C6直链或支链烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或‑(CH2)n‑R5，其中n为0‑4；R5选自C1～C8直链或支链或环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、链烯基、‑CONH2、‑CONHR6、‑NHCOR6、‑COR6、‑COOR6、‑OCOR6或‑OR6；R6选自C1～C8直链或支链或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、链烯基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许永，张茂风，薛晓纤，张岩，刘照轩，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44