作为布罗莫结构域抑制剂的苯并咪唑酮衍生物制造技术

本申请涉及作为包含布罗莫结构域的蛋白质(包括包含布罗莫结构域的蛋白质4(BRD4))的抑制剂起作用、或者可以调节其活性的化合物，并且涉及包含这样的化合物的组合物和制剂，以及使用这样的化合物的方法及其制备方法。所述化合物包括式(I)的化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3和X如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为布罗莫结构域抑制剂的苯并咪唑酮衍生物本申请要求2013年3月28日提交的美国临时申请号US61/805,995和2013年7月30日提交的美国临时申请号US61/860,230的利益，将这两篇文献的内容完整地引入本文参考。
本申请涉及可以抑制、或者调节包含布罗莫结构域的蛋白质、包括包含布罗莫结构域的蛋白质4(BRD4)的活性的化学化合物和包含这样的化合物的组合物和制剂，以及使用和制备这样的化合物的方法。
技术介绍
布罗莫结构域和末端外(extraterminal)(BET)家族蛋白(BET蛋白)是外遗传密码的阅读者，所述外遗传密码使组蛋白上的赖氨酸残基偶合乙酰化，以改变染色质结构和基因表达。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们均通过不同组织广泛地被表达，除了BRDT，其表达限于睾丸。参见Wu,S.Y.&Chiang,C.M.,J.Biol.Chem.,282：13141-13145(2007)。BET家族的每个成员包含N-末端区中的串联布罗莫结构域，所述N-末端区特异性地结合组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。文献同上。一旦结合组蛋白，则BET蛋白募集蛋白质复合物，该蛋白质复合物直接调节基因转录，例如转录激活物或阻抑物，或间接调节例如染色质重建复合物。BRD4是BET家族的最得到充分研究的成员，且已知它优先识别四-乙酰化组蛋白H4外遗传标记。参见Filippakopoulos,P.等人,Cell,149：214-231(2012)。BRD4将p-TEFb复合物募集至核小体，由此使RNA聚合酶II的C-末端尾磷酸化并且增加邻近基因的转录伸长。参见Yang,Z.等人,Mol.CellBiol.,28：967-976(2008)；Urano,E.等人,FEBSLett.,582：4053-4058(2008)。外遗传密码包括组蛋白乙酰化在许多病理性疾病状态中被高度干扰，导致控制细胞命运、细胞分化、细胞存活和炎症过程的基因表达异常。参见，例如Cohen,I.等人,GenesCancer,2：631-647(2011)；Brooks,W.H.等人,J.Autoimmun.,34：J207-219(2010)；Wierda,R.J.等人,J.CellMol.Med.,14：1225-1240(2010)；Shirodkar,A.V.&Marsden,P.A.,Curr.Opin.Cardiol.,26：209-215(2011)；Villeneuve,L.M.等人,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,38：401-409(2011)。BET蛋白(包括BRD4)已经被鉴定为改变的基因表达特性的重要介体，所述改变的基因表达特性是在大量疾病中发现的，包括癌症、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、心血管病症和肾病症以及病毒感染。参见Muller,S.等人,ExpertRev.Mol.Med.,13：e29(2011)；Zhou,M.等人,J.Virol.,83：1036-1044(2009)；Chung,C.W.等人,J.Med.Chem.,54：3827-3838(2011)。例如，MYC牵涉大部分人体癌症，且BET蛋白被鉴定为c-Myc的调节因子；已经证实抑制BET(包括BRD4)下调MYC转录。参见Delmore,J.E.等人Cell,146,904-17(2011)；Lovén,J.等人,Cell,153,320-34(2013)。因此，需要BET蛋白包括BRD4的抑制剂和调节剂。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供了式(I)的化合物，其中R1a和R1b各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基或CH2-C3-C6环烷基；R2a和R2b各自独立地是H或卤素；R3是C5-C10芳基、C5-C10杂芳基或C5-C10杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或-S(O)2NHR4，其中R4是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或下式的部分其中R6是H、OH或卤素；且R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、萘基或C3-C12杂芳基；且R7和R8一起形成具有与R6、R7和R8各自连接的碳的双键的C1-C6亚烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C3-C6环烷基、苯基、萘基或C3-C12杂芳基基团各自任选地被1－5个R20基团取代；X是N-Q或O；Q是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苄基或取代的苄基；R20各自独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2取代；Ra和Rb各自独立地是H；或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基，其各自任选地被1－5个R21取代；或Ra和Rb与所连接的原子一起形成杂环，且；R21各自独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或卤素；或其药学上可接受的盐。另一个方面提供选自实施例1-201中列出的标题化合物。另一个方面提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗方法中的用途。这样的方面包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗具有对抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者中的用途；和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对具有抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者的药剂中的用途。另一个方面提供治疗对具有抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含布罗莫结构域的蛋白质是BRD4。在一些方面，所述疾病或病症是自身免疫病、炎性疾病、神经变性疾病、癌症、心血管病症、肾病症、病毒感染或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1a和R1b各自独立地是C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6羟基烷基、C3‑C6环烷基或CH2‑C3‑C6环烷基；R2a和R2b各自独立地是H或卤素；R3是C5‑C10芳基、C5‑C10杂芳基或C5‑C10杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或‑S(O)2NHR4,其中R4是C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或下式的部分其中R6是H、OH或卤素；且R7和R8各自独立地是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C1‑C6杂烷基、C5‑C12芳基、C5‑C12杂芳基或C5‑C12杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或R6是H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、苯基、萘基或C3‑C12杂芳基；且R7和R8一起形成C1‑C6亚烷基，其具有与R6、R7和R8各自所连接碳的双键，其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑C3‑C6环烷基、苯基、萘基或C3‑C12杂芳基基团各自任选地被1－5个R20基团取代；X是N‑Q或O；Q是H、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、苄基或取代的苄基；R20各自独立地是C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6杂环、C5‑C12芳基、C5‑C12杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0‑2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，其中C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6杂环、C5‑C12芳基、C5‑C12杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0‑2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2取代；Ra和Rb各自独立地是H；或C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6杂环、C5‑C12芳基、C5‑C12杂芳基，其各自任选地被1－5个R21取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环，且；R21各自独立地是C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6杂环、C5‑C12芳基、C5‑C12杂芳基或卤素；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.28 US 61/805,995;2013.07.30 US 61/860,2301.式(I)的化合物其中R1a和R1b各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基或CH2-C3-C6环烷基；R2a和R2b各自独立地是H或卤素；R3是C5-C10芳基、C5-C10杂芳基或C5-C10杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或-S(O)2NHR4，其中R4是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或下式的部分其中R6是H、OH或卤素；且R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、萘基或C3-C12杂芳基；且R7和R8一起形成C1-C6亚烷基，其具有双键并与R6、R7和R8各自所连接的碳连接，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C3-C6环烷基、苯基、萘基或C3-C12杂芳基基团各自任选地被1－5个R20基团取代；X是N-Q或O；Q是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或苄基；R20各自独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2取代；Ra和Rb各自独立地是H；或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基，其各自任选地被1－5个R21取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环，且；R21各自独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6杂环、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或卤素；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的式(Ib)的化合物其中R3是C5-C10芳基、C5-C10杂芳基或C5-C10杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或-S(O)2NHR4，其中R4是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或下式的部分其中R6是H、OH或卤素；且R7和R8各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R20基团取代；或R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿克图蒂安纳基斯，G·钦，B·K·考奇，J·杜，K·埃尔贝尔，R·H·蒋，小林哲也，R·马蒂内，S·E·梅托博，M·米什，S·舍维克，D·斯佩兰迪奥，H·杨，J·扎布罗奇，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US