本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种脑靶向的仿生纳米药物递释系统的制备及在治疗脑胶质瘤中的应用。本发明专利技术为采用LDL复合DHA作为载体，将Angiopep-2修饰于表面载脂蛋白上，并包载盐霉素的纳米递药系统。本发明专利技术具有生物相容性好、无免疫原性的优点；并且通过表达于血脑屏障的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)介导的胞吞作用主动靶向透过血脑屏障；入脑后，同时由低密度脂蛋白受体(LDLR)以及LRP-1受体共同介导靶向于恶性胶质瘤，同时对肿瘤细胞、肿瘤干细胞及肿瘤新生血管多靶点实施杀伤。本发明专利技术为中枢神经系统肿瘤的治疗提供一种更加安全高效、无创伤的给药方式。
【技术实现步骤摘要】
： 本专利技术涉及医药
，具体涉及一种主动靶向脑胶质瘤递送药物的仿生纳米 递药系统及其制备方法。本专利技术的递药系统载体是一种天然的小粒径脂蛋白，由具有主 动靶向性的功能肽修饰，通过表达于血脑屏障的低密度脂蛋白受体相关的跨膜受体蛋白 LRP-I介导透过血脑屏障，同时由低密度脂蛋白受体和LRP-I介导革巴向于胶质瘤，针对胶质 瘤细胞，胶质瘤干细胞和胶质瘤新生血管进行多靶点杀伤，实现治疗作用。
技术介绍
： 脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，发生于神经外胚层，来源于星型细 胞或少突胶质细胞，占颅内肿瘤的35~60%。世界卫生组织数据显示，脑胶质瘤是35岁以 下中青年第2号肿瘤杀手，每年约有60万中青年被恶性脑胶质瘤夺去生命。胶质瘤体呈强 侵袭性生长特点，外科手术不易将其与正常脑组织区分开因此手术治疗效果较差，且预后 效果不佳。有研究表明，即使99. 9%的肿瘤组织被手术切除，残余的0. 1 %也会迅速增殖， 增殖周期仅为3~7d。因此术后的放化疗策略对于脑胶质瘤的治疗具有非常重要的意义。 但是由于血脑屏障（thebloodbrainbarrier,BBB)的生理屏障作用，使得化疗药物难以 透过BBB并进入肿瘤组织起到杀伤肿瘤细胞的作用。肿瘤靶向纳米递药系统成为胶质瘤治 疗的重要研究内容。 有研究证明血脑屏障特异性表达低密度脂蛋白受体相关的跨膜受体蛋白 (low-densitylipoproteinreceptor-relatedproteinl，LRP-l)〇Angiopep-2 是 19 个 氨基酸组成的短肽，分子量2. 4kD，氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQIDNO:I)，与 LRP-I具有高亲和力。其氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQIDN0:1)。它拥有与 转铁蛋白（transferrin)、乳铁蛋白（Iactoferrin)和抗生物素蛋白（avidin)相比，具有 更加高效的主动革E向透过血脑屏障的能力（KeW，ShaoK，HuangR，etal.Genedelivery targetedtothebrainusinganangiopep-conjugatedpolyethyleneglycol-modified polyamidoaminedendrimer.Biomaterials，2009,30(36) :6976-6985.;DemeuleM， CurrieJC，BertrandY，etal.Involvementofthelow-densitylipoprotein receptor-relatedproteininthetran-scytosisofthebraindeliveryvector Angiopep-2 .JNeuro-chem，2008,106 (4) :1534-1544.)因此可以作为革巴向配体修饰于 纳米药物载体，将药物输送入脑。 作为外源性的物质，纳米药物载体的生物相容性尤为重要，有研究表明其毒性是 影响远期治疗作用的重要因素。脂蛋白是人体中天然的脂质运送载体，主要成分为甘油 酯、磷脂、胆固醇酯、游离胆固醇及蛋白。以脂蛋白为基础构建的仿生型纳米给药系统具有 良好的生物相容性，无免疫原性。此外，肿瘤细胞为快速分裂细胞，需要大量的胆固醇，因此 以脂蛋白作为药物载体对肿瘤组织具有天然的靶向优势。LDL(低密度脂蛋白），是血液中胆固醇的主要载体。其核心约由1500个胆固醇 酯分子组成，是一种天然纳米系统，粒径约为22~27nm，内部为疏水性的脂质内核，主要 由胆固醇酯和少量的甘油三酯构成，有利于贮运亲脂性药物，内核表面覆盖磷脂层及游离 胆固醇，最外面包覆着载脂蛋白apoB，可与低密度脂蛋白受体（lowdensitylipoprotein receptor,LDLR)结合后通过内吞作用进入胞内溶酶体，在低pH环境下受体与LDL分离， LDLR重新回到细胞表面。有研究表明，LDLR在脑胶质瘤细胞上高表达。因此，LDL可作为脑 部药物递送系统的载体，经Angiopep-2修饰后携载药物跨越BBB，而后通过LDL与LDLR的 作用以及Angiopep-2与LRP-I的作用进一步介导药物靶向于肿瘤细胞起到杀伤作用。有报 道在LDL的核心中加入二十二碳六烯酸（DHA)，其脂肪酸链对LDL起到结构稳定的作用，增 加其在体循环中的稳定性和载药性能。（NikanjamM,GibbsAR,HuntCA,etal.Synthetic nan〇-LDLwithpaclitaxeloleateasatargeteddrugdeliveryvehiclefor glioblastomamultiforme.JControlRelease, 2007, 124:163-171.；KopeckaJ,Campia I,OliveroP，etal.ALDL-maskedliposomal-doxorubicinreversesdrugresistance inhumancancercells?JControlRelease，2011，149:196-205.ReynoldsL，Mulik RS，WenX，etal.Low-densitylipoprotein-mediateddeliveryofdocosahexaenoic acidselectivelykillsmurinelivercancercelIs?Nanomedicine(Lond)， 2014. 9(14) :2123-41.) 中国专利申请CN201080038742. 3,专利技术名称为"多聚体肽结合物以及其应用"，申 请公布号为CN102596993A，该专利申请公开了一种涉及多聚体（例如，二聚体、三聚体）形 式的肽载体，其能够穿过血-脑屏障（BBB)或有效进入特定的细胞类型。这些多聚体肽 载体，当结合于药剂（例如，治疗剂）时，能够将药剂转运穿过BBB或进入特定的细胞类 型，可用于治疗神经系统的疾病。所述肽载体的至少一种包含Angiopep-l、Angiopep-2、 cys-Angiopep-2、Angiopep-2-cys、以及反向Angiopep-2 的氨基酸序列。 中国专利申请CN201110034494. 1，专利技术名称为"低密度脂蛋白受体相关蛋白配 体多肽修饰的脑肿瘤靶向基因递释复合物"，申请公布号为CN102614524A，该专利申请 公开了一种低密度脂蛋白受体相关蛋白配体多肽修饰的脑肿瘤靶向基因递释复合物，由 Angiopep-2修饰的高分子载体和质粒DNA构成，所述的Angiopep-2修饰的高分子载体由阳 离子高分子材料、亲水性聚合物和Angiopep-2组成；所述的阳离子高分子材料与质粒DNA 的质量比是2~40:1。 Angiopep-2修饰纳米给药复合物有可能实现了脑革El向和胶质瘤双重革El向作用， LDL复合DHA作为载体再经Angiopep-2修饰尚无相关报道，而LDL-DHA-Angiopep-2 (之后 缩写为LDL-Ang)可模拟LDL通过LDL受体被细胞内吞，从而实现内源性物质被细胞再吞 噬，治疗效果佳，生物相容性好。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Angiopep‑2修饰的纳米药物递释系统，其特征在于，该纳米药物递释系统是由以下部分组成：靶向配体，为Angiopep‑2；包载盐霉素与DHA的低密度脂蛋白；连接基团，配体上的马来酰亚胺基与低密度脂蛋白上的巯基相连接。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞媛，钟延强，耿雯倩，鲁莹，邹豪，高洁，陈琰，张翮，孙治国，解方园，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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