4‑氯(溴)‑5‑烷硫基‑3‑吡咯酮衍生物及其合成制造技术

本发明专利技术公开了一种4‑氯(溴)‑5‑烷硫基‑3‑吡咯酮衍生物及其合成方法。以1‑烷硫基‑1‑胺基‑5‑芳(杂)环‑1,4‑戊二烯‑3‑酮为起始原料，CuCl2或CuBr2为促进剂、LiCl或LiBr为助剂，在加热条件下，通过分子内环胺化及卤化反应，一步生成4‑氯(溴)‑5‑烷硫基‑3‑吡咯酮衍生物，所得3‑吡咯酮衍生物能够发生进一步的转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，产物立体选择性好、其官能团具有多样性。

【技术实现步骤摘要】
4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物及其合成
本专利技术涉及一种不饱和含氮杂环化合物4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物及其合成方法。以1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮为起始原料，CuCl2或CuBr2为促进剂、LiCl或LiBr为助剂，在加热条件下，通过分子内环胺化及卤化反应，一步生成4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。与已报道的3-吡咯酮类衍生物合成方法相比较，本专利技术原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在51％-94％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本专利技术合成的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮骨架是一种全新的骨架结构，该结构中4位卤素，5位烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。
技术介绍
3-吡咯酮类衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。由吡咯酮类似物合成的药物目前广泛用于合成抗组胺剂和速激肽阻抗剂(US:6194406,2001)、HIV蛋白酶阻抗剂(MedChemLett,2000,10:2023)，合成抗癌和抗病毒活性化合物等。例如：3-吡咯酮盐酸盐是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的重要中间体(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888)。1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮是合成抗菌药吉米沙星支链等化合物的重要中间体(US,5869670P,1999；WO,03087100,2003)。近期，IanH.Gilbert小组发现与本专利技术具有类似骨架的3-吡咯酮(结构如下)具有很好的抗疟活性(J.Med.Chem.2013,56,2975；ChemMedChem2013,8,1537)。4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物是合成上述具有生物活性化合物的重要中间体。常见传统的合成简单吡咯酮的方法主要有：(1)酯基氨基化；(2)呋喃酮的胺化；(3)胺与酸环加成等。以1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮为起始原料，通过分子内环胺化及卤化反应，一步合成4-氯(溴)-3-吡咯酮衍生物的方法未见文献报导。本专利技术利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料，在铜盐促进下，经一步卤化环胺化反应，合成了一系列不同结构的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1，经进一步衍生化合成了具有抗疟疾生物活性化合物5(TDR32750，见J.Med.Chem.2013,56,2975；ChemMedChem2013,8,1537)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料一步实现了卤化(氯化、溴化)及分子内环胺化C-N键生成，合成具有潜在药物活性的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，生成1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2(反应式1)。然后在氩气中，CuCl2或CuBr2为促进剂及卤源，在碱性条件下，加入一定量的助剂，在有机溶剂中，1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料(合成子)，进行卤化(氯化、溴化)及分子内环胺化反应(反应式2)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1。技术方案特征在于：1.1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为合成子，A与B为其原料，其取代基为：R1选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为芳基或苄基。2.反应卤化物助剂为LiCl或LiBr，使用CuCl2作促进剂时，卤化物助剂为LiCl，使用CuBr2作促进剂时，卤化物助剂为LiBr。3.反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种的混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中效果最好。4.合成子2的摩尔浓度为0.05-1.0M，最优为0.1M。5.反应时间为0.1-48小时。其中，最佳反应时间为2小时。6.反应温度为40-120℃。其中，最佳反应温度是80℃。本专利技术具有以下优点：1)合成子1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1。2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。3)4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的CuX2作为促进剂及卤素的来源，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX2，对环境友好。4)4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1合成反应一步卤化成环，条件温和、产物收率高，最高可达到94％。5)4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。6)4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1骨架是一种全新的骨架结构，且此结构中4位卤素，5位烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。总之，本专利技术利用1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1，原料便宜易得，合成反应一步卤化成环，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。具体实施方式以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，二硫缩烯酮衍生物A与有机胺B反应生成1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2(反应式1)。具体过程为：将二硫缩烯酮衍生物A(10.0mmol)、有机胺B(11.0mmol)溶于30mL甲苯中，加入三氟化硼乙醚(1.0mmol)在125℃油浴中搅拌反应0.5-2小时。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物2。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。通过下述实施例有助于进一步理解本专利技术，但本专利技术的内容并不仅限于此。实施例1在手套箱中，依次称取1-硫甲基-1-苯胺基-5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮2a(0.5mmol)、氯化铜(2.0mmol)，碳酸钾(2.0mmol)，氯化锂(1.5mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在氩气下，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入100℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到红色固体目标产物1a(115mg,收率70％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。实施例2在手套箱中，依次称取1-硫甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑氯(溴)‑5‑烷硫基‑3‑吡咯酮衍生物，其分子结构式如下：R1选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R2为碳原子数为1‑4的烷基、烯丙基或苄基；R3为芳基或苄基。

【技术特征摘要】
1.4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物，其分子结构式如下：R1选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为芳基或苄基。2.一种权利要求1所述4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物的合成方法，其特征在于：以1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为起始原料，铜盐为促进剂，在碱性条件下，加入卤化物助剂，在加热条件下，发生分子内环胺化及卤化反应，一步生成4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1；1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2的分子结构式如下，R1选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为芳基或苄基；合成路线如下述反应式所示，3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：其中：铜盐促进剂为CuCl2或CuBr2，1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:5；碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或二种以上，1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2与碱的摩尔比为1:0.1-1:5；反应卤化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：余正坤，黄菲，王连弟，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21