依鲁替尼新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及依鲁替尼新晶型及其制备方法，属于制药技术领域。所述新晶型的差示扫描量热曲线在194℃-204℃处具有吸热峰，并且具备较好的理化性质，有利于生产中操作，可用于制备药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
技术介绍
依鲁替尼（英文名Ibrutinib)，化学名为l-嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是一种不可逆的布鲁 顿酪氨酸激酶（BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生 存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病；其结构如式 (1)所示： PCT申请W02013184572公开了其多种晶型。但因药物多晶型是药品研发中的常见 现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定 性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转 移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的晶型，需要对依鲁替尼的结晶行 为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术第一方面提供了依鲁替尼的晶型A2和A3。 本专利技术第二方面提供了依鲁替尼的晶型A2和A3的制备方法。 本专利技术第三方面提供了依鲁替尼的晶型A2和/或A3在治疗潜在的治疗慢性淋巴 细胞白血病（CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤的药物中的应用。 本专利技术第四方面提供了包含依鲁替尼的晶型A2的药物组合物。 术语定义 本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定 义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料 能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和 类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术 语应用、所描述的技术等等），以本申请为准。 应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。 除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学 元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机 化学一般原理可参考〃 Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本 文。 术语"包含"或"包括"为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。 术语"晶型"用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子 组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。 为把本专利技术所述的"晶型"的各种参数描述得更清楚，本专利技术通过对含基本上纯净 的某种"晶型"时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语"基本上 纯净的"是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它 晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少 95 %，或至少98 %，或至少99 %。术语"基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形"是指 其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20 %，或少于10 %，或少于5 %，或少 于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。 术语"基本上如图所示"是指基本上纯净的某种"晶型"其X-射线粉末衍射图中至 少50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %，或至少95 %，或至少99 %的 峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线 粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。 术语"相对强度"是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义 为100%时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。 在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图（XRPD)中的2 0 (又称2theta)值均以 度（° )为单位。 当提及图谱和/或图中数据，术语"衍射峰"是指本领域的技术人员不会归属于背 景噪音的一个特征。 所述晶型的差示扫描量热曲线（DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间 以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别 的数值可能小于等于5°C，或小于等于4°C，或小于等于3°C，或小于等于2°C，或小于等于 1°C，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。 所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2 0或衍射峰的量 度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉 末衍射图谱的2 0或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是 +/-0. 2个单位或+/-0. 1个单位或+/-0. 05个单位，因此所述2 0或衍射峰的数值不能视为 绝对的。 在本专利技术上下文中，使用"大约"或"约"等字眼时，每一个数字的数值有可能会出 现1%，2%，或5%等差异。 "环境温度"是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地 区、所处季节、所处时间有所不同，一般在大约_20°C -45°C之间。 "室温"是指温度在大约18°C -30°C，或大约20°C -25°C或大约22°C。 术语"溶解溶剂"可以是单一溶剂或混合溶剂，指依鲁替尼在该单一溶剂或混合 溶剂中的溶解度大于lg/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或 大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或 大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L, 或大于80g/L，或大于100g/L。在一些实施例中，依鲁替尼在溶解溶剂中的溶解度比不 溶解溶剂大；在一些实施例中，溶解溶剂和不溶解溶剂对依鲁替尼的溶解度之差大约为 10% ,20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或90% ;在一些实施例中，溶解溶剂对依 鲁替尼的溶解度比不溶解溶剂大，大于10% ,20% ,30% ,40% ,50% ,60% ,70% ,80%或 90%〇 术语"不溶解溶剂"是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实 施例中，依鲁替尼在不溶解溶剂中的溶解度小于〇.〇〇lg/L，或小于0.01g/L，或小于0.1 g/ L,或小于0? 2g/L,或小于0? 3g/L,或小于0? 4g/L,或小于0? 5g/L,或小于0? 6g/L,本文档来自技高网...

【技术保护点】
依鲁替尼的晶型A2，所述晶型A2的差示扫描量热曲线在194℃‑204℃处具有吸热峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗真秀，张洽洪，陈勇，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44