磷酸胆碱缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了用于预防或治疗自身免疫性疾病的磷酸胆碱(PC)-缀合物和包含磷酸胆碱(PC)-缀合物的药物组合物，特别是疫苗。特别地，本发明专利技术的PC-缀合物有效预防或治疗与病理性炎症相关的自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】磷酸胆碱缀合物及其用途 专利
本专利技术涉及用于预防和治疗自身免疫性疾病，特别是与病理学炎症相关的自身性 免疫性疾病的基于磷酸胆碱的剂和包含其的药物组合物。 专利技术背景 改善的公共卫生与自身免疫性综合征和自身炎性综合征的患病率的显著增加之 间的强相关性已在西方国家被证实。此外，报道了寄生虫（蠕虫）在某些地理区域的存在 与保护免受特应性、自身免疫性、和自身炎性疾病之间的相关性。这些研究产生了 "卫生 假说"，假定，最近自身免疫性疾病在西方国家发生率的增加反映了由传染原（infectious agent)，包括寄生虫在儿童时期适当引发免疫应答的缺乏。 在过去几十年期间，许多研究报道了用寄生性蠕虫感染，或用蠕虫提取物的系统 性治疗，可减少与自身免疫性疾病，诸如多发性硬化（MS)、类风湿性关节炎（RA)、I型糖尿 病（TlDM)和炎性肠病（IBD)相关的炎症。 尽管此类研究是成功的，使用潜在病原体作为治疗剂已产生了伦理和安全问题。 因此，已花费相当大的努力鉴定和表征负责寄生虫的免疫调节的寄生虫来源的分子。 目前最明确定义的线虫来源的免疫调节分子是ES-62。ES-62是具有通过N型聚 糖附接的磷酸胆碱（PC)部分的四聚体糖蛋白（62kDa亚基）。 已提出了，ES-62的免疫调节活性归因于PC部分的存在。关于PC免疫调节活性 的进一步支持，在仅表达PC-免疫调节部分的其他寄生性线虫如猪蛔虫（Ascarissuum)中 发现。 美国专利号5, 455, 032公开了可用于诱导针对由病原生物体感染的免疫保护的 组合物，该病原生物体包含磷酸胆碱抗原，包括肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae) 和在其膜或衣壳上具有磷酸胆碱抗原组分的其他微生物。还公开了，用于诱导针对这些病 原生物体感染的免疫保护的疫苗和方法。 美国专利号7, 067, 480公开了，包含磷酸胆碱的糖蛋白，特别是ES-62在治疗或预 防与异常炎症相关的自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎中的用途。 美国专利号8, 012, 483公开了通过确定针对磷酸胆碱的抗体，特别是IgM抗体的 存在来鉴定处于发展缺血性心血管疾病的风险中的受试者的方法，并且还公开了在治疗或 预防动脉粥样硬化中用于主动免疫原或被动免疫原的药物组合物，所述药物组合物包含磷 酸胆碱缀合物、或具有对磷酸胆碱缀合物的特异性的抗体。 美国专利申请公布号2010/0303721公开了以蠕虫寄生虫制品治疗过度免疫应 答，包括异常/增强的Thl应答的方法。自身免疫性疾病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、类 风湿性关节炎、1型糖尿病、红斑狼疮、结节病、多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎、过敏性鼻 炎、结肠息肉/结肠癌和哮喘。 对开发作为安全和稳定的免疫原、具有最低不良副作用、用于治疗自身免疫性疾 病，特别是与异常炎症相关的疾病的小分子仍存在需要。 专利技术概述 本专利技术提供了包含磷酸胆碱（PC)缀合物的药物组合物，以及其用于治疗和/或预 防自身免疫性疾病和紊乱，诸如，类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和炎性肠病的用途，所 述药物组合物包括疫苗组合物。 本专利技术部分地基于预料不到的发现，S卩，PC-缀合物，诸如，PC-OVA、MPC和PC-促 吞噬素，对系统性红斑狼疮（SLE)的发展和进展显示体内抑制作用。本专利技术所基于的另一 个预料不到的发现是，PC-促吞噬素体内改善炎性肠病的发展。 根据一些实施方案，本专利技术提供了磷酸胆碱缀合物，所述磷酸胆碱缀合物包含至 少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和选自由以下组成的组的至少一种载体：单糖、寡糖、糖蛋 白、多糖、妝和脂质。 根据一些实施方案，至少一种载体选自促吞噬素和聚糖。 根据一些实施方案，至少一种载体是聚糖。根据一些实施方案，聚糖是N型聚糖 或〇型聚糖。根据一些实施方案，聚糖是N型聚糖，所述N型聚糖包括N-乙酰葡糖胺和 GalM-4GlcNAc的至少一种。根据一些实施方案，磷酸胆碱-聚糖缀合物还包 括ES-62。 根据一些实施方案，至少一种载体是促吞噬素。 根据一些实施方案，磷酸胆碱缀合物包含连接至载体的一个磷酸胆碱部分或其衍 生物。 根据一些实施方案，磷酸胆碱缀合物包含连接至载体的多个磷酸胆碱部分或其衍 生物。 根据一些实施方案，磷酸胆碱缀合物包含连接至磷酸胆碱部分或其衍生物的多个 载体。 根据一些实施方案，磷酸胆碱部分或其衍生物和载体被间隔物所分离。 根据一些实施方案，本专利技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含磷酸胆碱缀 合物，所述磷酸胆碱缀合物包含连接至选自促吞噬素和聚糖的至少一种载体的至少一个磷 酸胆碱部分或其衍生物，并且所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂或载体。 根据一些实施方案，所述药物组合物是疫苗。根据一些实施方案，所述药物组合物 还包含佐剂。根据一些实施方案，佐剂选自由以下组成的组：油包水乳剂、水包油乳剂和脂 质体。 根据一些实施方案，本专利技术提供了用于治疗需要其的受试者中自身免疫性疾病的 方法，所述方法包括向受试者施用疫苗组合物，所述疫苗组合物包含磷酸胆碱缀合物，所述 磷酸胆碱缀合物包含至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和选自由以下组成的组的至少一 种载体：聚合物、单糖、寡糖、多糖、肽、多肽和脂质，从而调节所述受试者的免疫应答朝向抗 炎表型。 根据一些实施方案，所述治疗包括以下的至少一种：预防所述自身免疫性疾病的 发作、减弱所述自身免疫性疾病的进展和抑制所述自身免疫性疾病的进展。 根据一些实施方案，所述受试者具有发展所述自身免疫性疾病的高风险。根据一 些实施方案，自身免疫性疾病与异常炎症相关。根据一些实施方案，自身免疫性疾病选自由 以下组成的组：类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化、寻常型天疱疮、抗磷脂综合征、银肩病、 自身免疫性肝炎、结节病、炎性肠病、结肠炎、克罗恩病和慢性阻塞性肺疾病。 根据一些实施方案，疫苗组合物以选自由以下组成的组的施用途径施用：静脉内、 肌内、□服、舌下、粘膜内、腹膜内、鼻、皮下、局部、皮内或经皮。 根据一些实施方案，受试者是哺乳动物。根据一些实施方案，受试者是人类。 根据一些实施方案，自身免疫性疾病是狼疮。根据一些实施方案，载体选自由以下 组成的组：卵清蛋白、促吞素和2-甲基丙稀酰氧乙基（2-methacryloyloxyethyl)。根据 一些实施方案，磷酸胆碱缀合物包括磷酸胆碱-促吞噬素、磷酸胆碱-卵清白蛋白和2-甲 基丙烯酰氧乙基-磷酸胆碱的至少一种。 根据一些实施方案，自身免疫性疾病是结肠炎。根据一些实施方案，载体是促吞噬 素。根据一些实施方案，磷酸胆碱缀合物是磷酸胆碱-促吞噬素。 根据一些实施方案，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎。根据一些实施方案，载体 选自由以下组成的组：促吞噬素、聚糖和2-甲基丙烯酰氧乙基。根据一些实施方案，PC-缀 合物包括磷酸胆碱-促吞噬素、磷酸胆碱-聚糖和2-甲基丙烯酰氧乙基-磷酸胆碱的至少 一种。 根据一些实施方案，本专利技术提供了疫苗组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途， 所述疫苗组合物包含磷酸胆碱缀合物，所述磷酸胆碱缀合物包含至少一个磷酸胆碱部分或 其衍生物和选自由以下组成的组的至少一种载体：聚合物、单糖、寡糖、多糖、肽、多肽和脂 质。 根据一些实施方案，本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸胆碱缀合物，所述磷酸胆碱缀合物包含至少一个磷酸胆碱部分或其衍生物和选自由以下组成的组的至少一种载体：单糖、寡糖、糖蛋白、多糖、肽和脂质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：耶胡达·休恩菲尔德，米丽亚姆·布兰克，
申请(专利权)人：堤乐哈修门医学研究基础建设及服务有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL