本发明专利技术涉及免疫调节分子Rhbdd3的抗炎作用及其应用。本发明专利技术具体涉及含有rhomboid结构域的蛋白3(即Rhbdd3)或Rhbdd3编码序列、其促进剂或其抑制剂在制备用于调控树突状细胞活化和/或炎症因子水平的药物或试剂盒中的用途，且进一步涉及上述物质在抵抗感染、治疗因感染导致的慢性炎症性疾病的用途和应用方法以及相应的药物、药物组合物或试剂盒。本发明专利技术可用于抑制感染后树突状细胞的活化及炎症因子的过量产生，提高内毒素性休克中机体的存活率和存活时间，保护肺脏等脏器在感染后免于炎症损伤，或用于免疫调节，具有广泛的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物技术和医学领域，具体地说，本专利技术涉及含有rhomboid结构域的 蛋白3(rhomboid domain containing3，Rhbdd3)在预防或治疗与树突状细胞活化状态相关 的疾病或症状、治疗或预防感染和感染导致的炎症性疾病、控制炎症损伤中的效应、作用机 制、实施方法和用途。
技术介绍
感染是一种危害极大的临床常见疾病，可以导致机体局部和全身的感染性表 现，甚至可以最终导致感染性休克、内毒素性休克以及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS)等严重后果，一旦重度感染导致出现休克或者多器官 功能衰竭，则引起高死亡率（~50-80%)表现。常见的临床细菌感染，如大肠埃希菌、铜绿 假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌等均可以导致机体局 部和全身的炎症反应，引起不同程度的感染性疾病的发生。 对于细菌感染患者，医生一般采用大剂量抗生素"轰炸"，意欲"一举歼敌"，快速、 彻底清除病原体，但是往往忽略了另一方面，即在病菌死亡后会释放大量毒素，而这些毒素 能够引起严重的系统性症状。诱发全身性炎症的毒素主要有两类：内毒素（革兰氏阴性细 菌细胞壁的脂多糖成分）和超抗原（包括革兰氏阳性细菌的肽聚糖/脂磷壁复合物、外毒 素等毒素）。目前细菌感染导致的休克和多器官功能衰竭仍然是临床预防和治疗的重大挑 战。 人们对于机体识别外来微生物的分子机制并不完全了解，但是随着Toll样分子 的发现，机体针对微生物所产生的天然免疫和继发的获得性免疫的细胞和分子生物学基础 逐步得到了认识。Toll蛋白最早发现在果蝇胚胎发育过程中，对背腹侧体轴细胞的形成起 重要调控作用【Hashimoto, C?等，Cell. 1988 ;52:269-279 ;Anderson，K. V?等，Cell. 1985 ; 42:791-798】。Toll蛋白在物种进化上高度保守，目前为止在哺乳动物相继发现了13种 Toll样受体（Toll-like代。6卩1:〇^，1'1^8)【]\16(1211；[1:0￥，1?.等，似1：11代.1997;388:394-397; Rock，F. L?等，Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:588-593】。 不同的TLR识别不同病原体中相应的特定分子结构或特征，这些分子是一类大多 数病原微生物所共有的组成性表达分子，结构保守，称为病原体相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns，PAMPs);而相应的受体则为模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRRs)。天然免疫系统通过PRR识别病原体保守的PAMP，诱导抗 病原体天然免疫应答，构成机体抗感染的第一道防线，同时对获得性免疫也具有重要的调 控作用。 TLR是一类模式识别受体，广泛分布于免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞表 面，可以通过病原微生物特定的病原体相关分子模式识别抗原并激活相应的信号通路， 启动天然免疫应答，构成机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线。TLRs是I型跨膜蛋 白，属于TIR(Toll/IL-lreceptor)超家族成员。TLR受体与相应配体结合可以分别 活化下游的MyD88(myeloiddifferentiationfactor88)依赖性通路和TRIF(Toll/IL-Ireceptor(TIR)-domaincontainingadaptorproteininducingIFN-3 )依赖性通 路，MyD88既而活化下游的IRAKs、TRAF6、TAKl及IKK和MPK等信号分子，最终导致NF-KB 和APl的早期活化，介导炎症因子如IL-6、TNFa、IL-12和一氧化氮的产生；TRIF的活化能 激活TBKl、TRAF3和IRF3,最终导致I型干扰素的产生和干扰素诱导基因的活化，如CXCLlO 和CCL5 等【Akira，S?等，Nat.Rev.Immunol. 4,499-511(2004) ;Liew，F.Y?等，Nat.Rev. Immunol. 5,446-458(2005)】。 人类TLR1、TLR2、TLR3和TLR6定位于4号染色体，其中TLR2识别革兰氏阳性菌 成分细菌脂蛋白BLP等成分，并与TLR6协同作用识别PGN分子等，TLR3则识别病毒分子中 双链 RNA(double-stranded RNA，dsRNA)【Takeuchi，0?等，Immunity. 1999 ;11:443-451 ; Ozinsky，A?等，Proc Natl Acad Sci USA. 2000 ;97:13766-13771 ;Alexopoulou，L?等， Nature. 2001 ;413:732-738】。人类TLR4和TLR5分别定位于9和1号染色体，相应识 别革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS)和细菌鞭毛蛋白分子 flagelin【Poltorak A?等，Science. 1998 ;282:2085_2088 ;Hayashi F?等，Nature. 2001 ; 410:1099-1103】；人类TLR7和TLR8基因定位于染色体Xp22，识别病毒分子中的单链 RNA(single-stranded RNA，ssRNAs)【Heil，F?等，Science. 2004;303:1526-1529】；人类 TLR9定位于染色体3p21. 3,识别细菌和病毒DNA中的CpG基序或人工合成的CpG寡核昔 酸（CpG oligodeoxynucleotides，CpG 0DN)【Hemmi，H?等，Nature. 2000 ;408:740_745】； TLRll为TLRs家族新成员，主要表达于泌尿系统，在控制泌尿系统细菌感染的过程中发挥 重要作用【Zhang D?等，Science. 2004;303:1522-1526】。 目前研究发现，TLR不仅与机体的抗感染免疫密切相关，而且与很多种疾病的发 生和进展具有因果关系。微生物在进入机体后可以快速激活机体的天然免疫系统，由树突 状细胞（dendritic cells，DC)、巨噬细胞等天然免疫细胞以及内皮细胞系统产生大量的炎 症因子（如IL-6、TNF a、IL-12和IL-15等），一方面直接杀死和消除外来病原体，一方面 诱导针对病原体的特异性获得性免疫。如果机体不能够及时有效地清除病原体，则会引起 机体免疫系统功能的紊乱，导致慢性炎症，甚至可以引起继发的多种临床慢性炎症性疾病 (如结核病、慢性肝炎、慢性肾炎以及慢性胃肠道疾病）【C 〇〇k，D. N.等，Nat. Immunol. 2004， 5:975-979】。 虽然TLR信号通路作为机体固有免疫的第一道屏障，通过诱导产生炎症因子和干 扰素来清除病原体，维持机体内环境的稳定，但是TLRs的活化是一把双刃剑，TLR信号的过 度活化、特别是NF-K B信号途径紊乱及过多的炎症因子产生，自身免疫性免疫细胞或分子 对自身细胞或组织进行持续的免疫本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有rhomboid结构域的蛋白3，即Rhbdd3或Rhbdd3编码序列、其促进剂或其抑制剂在制备用于调控树突状细胞活化和/或炎症因子水平的药物或试剂盒中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘娟，曹雪涛，韩超峰，刘书逊，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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