一种从酶法合成头孢丙烯生产废液中回收D-对羟基苯甘氨酸的方法技术

本发明专利技术公布了一种从酶法合成头孢丙烯生产废液中回收D-对羟基苯甘氨酸的方法，其中包括两步，第一步是使用离子交换树脂将D-HPG通过离子交换作用从结晶废液中分离出来；第二步使用不同浓度的盐酸溶液通过离子交换作用和静电作用将D-HPG纯化并洗脱出来，干燥得到成品。本发明专利技术的创新点在于通过离子交换树脂完成对酶法合成头孢丙烯生产废液中D-对羟基苯甘氨酸的分离、纯化过程，同时完善了酶法合成头孢丙烯生产的后续废液处理工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术医药
，涉及酶法合成头孢丙烯，具体涉及一种酶法合成头孢丙烯废液中D-对氨基苯甘氨酸的回收。
技术介绍
头孢丙烯作为第二代头孢菌素主要的临床产品，是美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素，其在儿童用药市场上最大的优势是其安全性。头孢丙烯生物利用度高，其在人体中胃肠道吸收完全，抗菌谱广，稳定性好，是一个发展前景很好的半合成头孢类药物，其制剂在国内的市场前景非常看好。由于头孢丙烯在市场的巨大潜力，目前国内学者研究机构等都开展许多酶法合成头孢丙烯的方法，其相对与化学合成法的巨大优势也不断被大家所认可。而酶法合成头孢丙烯结晶后的废液中含有少量的头孢丙烯、微量未合成的原料7-APCA和对羟基苯甘氨酸甲酯(D-HPGM)，以及反应后剩余的大量对羟基苯甘氨酸(D-HPG)等。D-HPG是合成D-HPGM的原料，通过回收大量反应后的D-HPG制备D-HPGM是酶法合成头孢丙烯中可大大节省成本的一步，同时也是完善酶法合成头孢丙烯的后处理工艺。中国专利申请CN102816803A公开了一种回收阿莫西林母液中的有效成分的方法，其中使用的大孔吸附树脂是一种多孔吸附材料，对物质具有广泛的选择吸附性，其母液中原料和成品都为含苯环物质，都能通过范德华力作用吸附到树脂上，然后通过各物质吸附力大小的不同将其分步洗脱出来，但其吸附作用受多重因素影响较大，洗脱时很难收集到质量较好的单一物质。虽然离子交换树脂对物质具有更好的单一选择性，但需要该单一物质具有较其余物质更好的离子得失能力，所以在含杂质较多的废水中对D-HPG回收有一定的局限性。基于上述原因，设计专利技术一种新的回收D-对羟基苯甘氨酸的方法，就显得尤为必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种酶法合成头孢丙烯废液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，该方法同时也能降低酶法合成头孢丙烯成本，其工艺简单、绿色环保。为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：一种从酶法合成头孢丙烯生产废液中回收D-对羟基苯甘氨酸的方法，具体步骤如下：第一步，树脂的预处理；根据国标“GB/T5476-2013离子交换树脂预处理方法”对离子交换树脂进行预处理，具体步骤如下：选用山东鲁抗立科药业有限公司201×7树脂，按树脂装入柱的高度与直径比3:1的柱子中，并将其处理成OH型树脂待用；具体的处理方法为使用1mol/L的HCl水溶液8BV(BV为每倍树脂体积)通过树脂，用4～8BV的去离子水洗至滴出液pH大于5，再使用1mol/L的NaOH水溶液8BV将树脂交换成OH型，4～8BV的去离子水洗至滴出液pH小于9；第二步，D-HPG的回收；(1)D-HPG的富集:收集酶法合成头孢丙烯结晶后废液，按树脂床体积的4-8倍进行处理，即上柱量为4-8BV，上柱温度15～25℃，上柱料液pH为弱酸性，通过树脂的流速为1.0-3.0BV/h。一般的，现有技术中回收阿莫西林母液中的有效成分是使用的大孔吸附树脂是一种多孔吸附材料，对物质具有广泛的选择吸附性，其母液中原料和成品都为含苯环物质，都能通过范德华力作用吸附到树脂上，然后通过各物质吸附力大小的不同将其分步洗脱出来，但其吸附作用受多重因素影响较大，洗脱时很难收集到质量较好的单一物质。虽然离子交换树脂对物质具有更好的单一选择性，但需要该单一物质具有较其余物质更好的离子得失能力，所以在含杂质较多的废水中对D-HPG回收有一定的局限性。本专利技术以201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为例对实验进行考察，该树脂上含有碱性功能基团能与目标物的阴离子起交换作用。酶法合成头孢丙烯结晶废液中，D-HPG的对羟基苯甘氨酸酸根离子可与201×7树脂上生成的OH根离子进行离子交换，达到对其富集的效果。由于废液中还含有少量的头孢丙烯、头孢羟氨苄、7-APRA、D-HPG和HPGM，其结构如图1中所示，该五种物质都能与阴离子交换树脂发生离子交换作用，以五种物质氢离子交换的难易程度即氢离子解离情况进行对比，其中头孢丙烯和头孢羟氨苄对位上的酚羟基由于存在共轭效应大于诱导效应此时的氢离子不易解离(对羟基苯甘氨酸甲酯中对位酚羟基亦是如此)，羧基上的氢离子由于苯环中邻位的烷基增加了其解离能力，但另一邻位上存在斥电子基以及较大的空间效应同样又会影响氢离子的解离(7-APCA亦是如此)；而D-HPG对位上的酚羟基虽不易解离，但由于取代基的吸电子诱导效应大大增强了羧基上氢离子的解离能力，而阴离子交换树脂上功能基容易脱去氢氧根离子与对羟基苯甘氨酸发生离子交换作用。(2)D-HPG的洗脱:采用3-5BV去离子水以小于2BV/h的流速通过树脂，洗去树脂上的水溶性残留物；再以3-5BV乙醇水溶液以小于2BV/h的流速通过树脂，根据D-HPG微溶以乙醇的性质洗去部分不溶以水的杂质，通过前两种洗脱剂的作用洗去部分杂质，最后以盐酸水溶液将D-HPG洗脱下来收集稀酸洗脱液。在第二步，D-HPG的回收中，所述的乙醇水溶液中乙醇的体积分数为3％-15％；在第二步，D-HPG的回收中，所述的盐酸水溶液为1-2mol/L的盐酸；通过树脂处理后，该废液完成了对D-HPG的回收和富集效果，D-HPG纯度从上柱时的20％～40％处理到70％～90％。其原理可理解为D-HPG中的对羟基苯甘氨酸酸根离子与树脂上的羟基发生离子交换作用，将其交换到树脂上，此时通过使用水、低醇水溶液和稀盐酸溶液将树脂上的D-HPG洗脱出来，其原理是稀盐酸电离出的氯离子将对羟基苯甘氨酸酸根离子从树脂上交换下来，即可得到纯度和浓度较高的D-对羟基苯甘氨酸溶液，去离子水的洗涤主要去除结晶废液中水溶性杂质，将其从树脂的外表面上溶入水中随水流出，低醇溶液主要通过静电作用将部分不溶于水的杂质洗脱出来，达到纯化的效果。具体可见本专利技术的实例说明。本专利技术方法中所述的第二步分别对料液中的D-HPG进行回收和纯化，无任何有机试剂的使用，实现绿色环保安全的工艺。本专利技术方法中所述的树脂都由山东鲁抗立科药业有限公司所生产；本专利技术方法可将D-HPG回收的纯度提升至90％以上，收率达到50％～80％。通过以上方法，结合如下实例进行进一步的说明。本专利技术最大的创新点是通过使用离子交换树脂，结合酶法合成头孢丙烯的特点将结晶废液中含量较大的D-HPG回收并通过洗脱一步骤实现分离和纯化的效果，本专利技术方法易实现工业化，耗能低，环保。综上所述，本专利技术所提供的回收酶法合成头孢丙烯结晶生产废液中D-对羟基苯甘氨酸的方法，具有方便本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从酶法合成头孢丙烯生产废液中回收D‑对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，具体步骤如下：第一步，树脂的预处理；按树脂装入柱的高度与直径比3:1的柱子中，并将其处理成OH型树脂待用；具体的处理方法为使用1mol/L的HCl水溶液5BV通过树脂，用4～8BV的去离子水洗至滴出液pH大于5，再使用1mol/L的NaOH水溶液5BV将树脂交换成OH型，4～8BV的去离子水洗至滴出液pH小于9；第二步，D‑HPG的回收；(1)D‑HPG的富集:收集酶法合成头孢丙烯结晶后废液，按树脂床体积的4‑8倍进行处理，即上柱量为4‑8BV，上柱温度15～25℃，上柱料液pH为弱酸性，通过树脂的流速为1.0‑3.0BV/h。(2)D‑HPG的洗脱:采用3‑5BV去离子水以小于2BV/h的流速通过树脂，洗去树脂上的水溶性残留物；再以3‑5BV低乙醇水溶液以小于2BV/h的流速通过树脂，最后以盐酸水溶液将D‑HPG洗脱下来收集稀酸洗脱液。

【技术特征摘要】
1.一种从酶法合成头孢丙烯生产废液中回收D-对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，具体
步骤如下：
第一步，树脂的预处理；
按树脂装入柱的高度与直径比3:1的柱子中，并将其处理成OH型树脂待用；
具体的处理方法为使用1mol/L的HCl水溶液5BV通过树脂，用4～8BV的去离子水洗
至滴出液pH大于5，再使用1mol/L的NaOH水溶液5BV将树脂交换成OH型，4～8BV的
去离子水洗至滴出液pH小于9；
第二步，D-HPG的回收；
(1)D-HPG的富集:
收集酶法合成头孢丙烯结晶后废液，按树脂床体积的4-8倍进行处理，即上柱量为4-8BV，
上柱温度15～25℃，上柱料液pH为弱酸性，通过树脂的流速为1.0-3.0BV/h。
(2)D-HPG的洗脱:

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庆文，林炳旺，李建国，王玲，赵新祥，
申请(专利权)人：山东鲁抗立科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37