本发明专利技术提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物是自分泌运动因子抑制剂，其可用于与骨关节炎相关的疼痛的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为自分泌运动因子抑制剂的二氢吡啶并嘧啶化合物本专利技术涉及二氢吡啶并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐及其治疗用途。本专利技术的化合物是自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂。自分泌运动因子是一种被报道为细胞外溶血磷脂酸(LPA)的主要来源的酶，所述LPA通过其同源受体之一LPA1上调疼痛相关蛋白。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。自分泌运动因子介导的LPA生物合成的靶向抑制可提供预防疼痛的新型机制。需要抑制自分泌运动因子的化合物。与骨关节炎(OA)相关的疼痛据报道是导致OA患者的下肢残疾的主要症状。超过两千万美国人已被确诊患有OA，其为最常见的关节病。期望用于患有OA相关疼痛的患者的治疗选择。美国专利7,524,852('852)公开了某些取代的双环嘧啶衍生物作为抗炎剂。PCT/US2011/048477中公开了具有自分泌运动因子活性的某些吲哚化合物。本专利技术提供作为自分泌运动因子抑制剂的新型化合物。本专利技术提供抑制自分泌运动因子介导的LPA产生的某些新型化合物。期望自分泌运动因子抑制剂化合物为自分泌运动因子介导的病症，诸如与OA相关的疼痛提供治疗。本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中A选自L是键或C1-C3烷基；且B选自H，。优选的是，B选自。进一步优选本专利技术的化合物，其中B是。在本专利技术的一个优选方面，A选自。优选的是，A选自。优选的是，A是。在另一个实施方案中，A是。本专利技术的一个优选方面是L选自键和CH2。优选的是，L是键。优选的是，L是CH2。本专利技术提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供了式III的化合物或其药学上可接受的盐。应当理解，本专利技术化合物可作为互变异构形式存在。当存在互变异构形式时，本专利技术考虑到了各形式和其混合物。本专利技术还提供治疗患者的OA相关疼痛的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗OA相关疼痛。甚至此外，本专利技术提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗OA相关疼痛的药物的用途。本专利技术进一步提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种其它治疗剂。本专利技术还涵盖用于合成式I的化合物的新型中间体和方法。术语“药学上可接受的盐”是指被认为对于临床和/或兽医用途可接受的本专利技术的化合物的盐。药学上可接受的盐和它们的常用制备方法是本领域中众所周知的。参见例如P.Stahl,等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge,等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。如本文所使用的术语“治疗(“treating”或“treat”或“treatment”)是指限制、减慢、停止或逆转现有症状、状况或病症的进展或严重度。症状、状况或病症可呈现为“急性”或“慢性”事件。在急性事件中，化合物在症状、状况或病症开始时施用且当事件消失时停用。慢性事件在与该症状或事件相关的病症或状况的过程中治疗，其中慢性治疗不依赖于该症状或事件的特定表现。本专利技术考虑到急性和慢性治疗两者。本专利技术的化合物抑制自分泌运动因子且可用于治疗与自分泌运动因子的增加相关的疾病或状况。本专利技术的化合物抑制自分泌运动因子介导的LPA的产生且可用于治疗伴随LPA的增加的疾病或状况。当与其它LPA脂质介质相比时，本专利技术的化合物抑制自分泌运动因子介导的LPA生物合成。本专利技术的化合物可用于治疗与LPA的增加相关的疾病或状况。如本文所使用的“患者”是指需要治疗的动物。一个优选实施方案是作为哺乳动物、优选作为人的患者。另一个优选实施方案是作为伴侣动物、诸如狗、猫或家禽的患者。如本文所使用的术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者后在被诊断或治疗的患者中提供期望作用的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量。应当理解的是，由医师鉴于相关情况，包括待治疗的状况、所选施用途径、施用的实际活性剂、个体患者的年龄、重量和反应以及患者症状的严重度和其它相关情况决定实际施用的活性剂的量。本专利技术的化合物优选配制成通过使得化合物可生物利用的任何途径施用的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服施用。此类药物组合物及其制备方法是本领域中众所周知的。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,编辑,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。通常，式I的化合物可以从式IV的化合物制备。更具体地，在方案A中，式IV的化合物在O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和碱(诸如二异丙基乙胺)存在的情况下与式VII的化合物偶联以提供式I的化合物。合适的溶剂包括二甲亚砜。或者在方案A中，式I的化合物可以从式V的化合物制备。更具体地，式IV的化合物在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱(诸如N,N-二甲基-4-吡啶胺)存在的情况下与式VIII的化合物(其中Pc是基团B的合适前体)偶联以提供式V的化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷。式V的化合物(其中Pc是基团B的合适前体)在如实施例和制备例中所述条件下反应以提供式I的化合物。熟练的药用化学家将选择适于转化为基团B的Pc值。式VIII的化合物(其中Pc是基团B的合适前体)可以如实施例和制备例中所述制备。方案A如方案B中所示，式IV的化合物可以从式VI的化合物(其中Pg是胺保护基)制备。更具体地，式VI的化合物(其中Pg是叔丁氧基羰基)与酸(诸如盐酸)在溶剂(诸如四氢呋喃)中反应以提供式IV的化合物。方案B在方案C中，式VI的化合物(其中Pg是叔丁氧基羰基)可以从式IX的化合物制备。更具体地，N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮相继与(CH3)2NCH(OCH3)2在溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中反应，且然后与式IX的化合物、碱(诸如碳酸钾)在共溶剂(诸如乙醇)中反应以提供式VI的化合物(其中Pg是叔丁氧基羰基)。式IX的化合物可已通过使2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐与碱(诸如二异丙基乙胺)在溶剂(如乙腈)中反应制备。方案C制备例和实施例以下“制备例和实施例”进一步说明本专利技术且代表本专利技术的化合物的典型合成。应当理解的是，通过说明而非限制的方式记载“制备例和实施例”，且本领域普通技术人员可作出各种修改。试剂和起始物质通常是本领域普通技术人员可得的。其它可通过与已知的结构类似化合物的合成类似的有机和杂环化学的标准技术和以下“制备例和实施例”描述的程序(包括任何新型程序)来制备。除非作出相反的指示，本文说明的化合物使用ACDLABS或SymyxDraw3.2命名和编号。制备例11-茚满-2-基胍盐酸盐的合成。将2,3-二氢-1H-茚-2本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物，或其药学上可接受的盐：其中A选自L是键或C1‑C3 烷基；且B选自。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.12 US 61/811280;2013.04.12 US 61/8112901.下式化合物，或其药学上可接受的盐：其中A选自L是键或C1-C3亚烷基；且B选自。2.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐，其中L选自键或CH2。3.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐，其中B选自。4.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐，其中A选自。5.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐，其中A选自。6.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐，其中B是。7.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐，其中A是。8.如权利要求1-2中任一项所要求保护的化合物或其盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ布莱施，RA多蒂，LA普菲菲尔，BH诺尔曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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