L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途制造技术

本发明专利技术提供了L-4-氯犬尿氨酸的组合物和用于治疗神经功能障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年1月22日提交的标题为"DOSAGEFORMSANDTHERAPEUTIC USESOFL-4-CHL0R0KYNURENINE"的美国临时专利申请第61/849, 191号的优先权，其全部 内容结合于此作为参考。 关于联邦政府资助的研究的声明 本申请中呈现的数据至少部分地由美国国家卫生研究院支持，基金号为 2R44DA018515-02。政府具有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及单位剂型的L-4-氯犬尿氨酸（L-4-C1-KYN)的组合物以及这些组合物 用于治疗神经疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质，并且谷氨酸涉及若 干不同路径的调节。过量的内源性谷氨酸和急性与慢性的各种神经障碍之间已经被报道存 在关联，神经障碍诸如脑缺血、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病和 阿尔茨海默氏病。 已知通过N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体（NMDA-R)的过度活跃的谷氨酸能突 触传递在诸如神经性疼痛的若干神经疾病中起着关键作用。然而，直接作用NMDA-R拮抗剂 产生诸如精神病的许多副作用，这限制了它们的医疗用途。也可以通过阻塞NMDA-R上的调 节位点来实现BNDA-R的拮抗作用，该调节位点称为甘氨酸B(GlyB)协同激动剂位点。（参 考文献8,下文呈现了对该参考文献的引证和以该方式引用的其他参考文献）。当与传统的 NMDA-R拮抗剂相比时，GlyB拮抗剂具有好得多的安全状况并且不引起与"传统"的NMDA-R 拮抗剂关联的不利的副作用。（参考文献1、6和10)。 GlyB拮抗剂也已经在体外和神经性疼痛动物模型中展示出减小痛觉过敏和触诱 发痛，并且比传统的NMDA-R拮抗剂具有更少的副作用，从而使它们成为用作潜在的镇痛药 的更安全的替代物。例如，见参考文献2。 目前已知的一种最有效和特定的GlyB拮抗剂是7-氯犬尿喹啉酸（7-C1-KYNA)， 7-氯犬尿喹啉酸是内源性神经调质犬尿喹啉酸的合成的氯化类似物。7-氯犬尿喹啉酸已 经展示出防止兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但是像大多数GlyB拮抗剂一样不能穿越血 脑屏障。因此，限制了它的临床使用。（参考文献4和9)。 相反，7-氯犬尿喹啉酸的前药L-4-氯犬尿氨酸在给药之后容易进入中枢神经系 统（CNS)。（参考文献3、5、11和12)。L-4-氯犬尿氨酸在活化的星形胶质细胞内有效地转 化为7-氯犬尿喹啉酸，（参考文献5)，并且脑中的7-氯犬尿喹啉酸的水平由于星形胶质细 胞活化而在神经元损伤或兴奋毒性损害的位点处增高。（参考文献5)。 在临床前的研究中，L-4-氯犬尿氨酸已经在大鼠中展示出抗癫痫活性。（参考文 献11)。也发现该化合物增大放电率并且在大鼠的脑中爆发多巴胺能神经元的放电活动。 (参考文献7)。 在美国专利第5, 547, 991号（1996)中Palfreyman等人描述了用于合成一类 4, 6-双取代的犬尿氨酸衍生物（包括L-4-氯犬尿氨酸）的方法以及它们作为NMDA受体的 拮抗剂的用途。也描述了包含这些化合物的药物组合物和它们的治疗用途。
技术实现思路
在形成本专利申请的部分的权利要求中陈述了本专利技术和各个实施例。 不限制以上所述，在优选的方面中，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物的 每单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的L-4-氯犬尿氨酸与诸如载体和赋 形剂的药学上可接受的组分组成。本专利技术的另一方面涉及给药治疗有效量的这些化合物以 治疗由神经功能障碍引起的病情、失调和疾病。 本专利技术的另一方面涉及用于本专利技术的组合物的给药方案，诸如从1天至约14天或 从1天至约30天的日剂量的给药，更优选地，从约7天至约24天，以及最优选地，从约12 天至约16天的日剂量的给药。 本专利技术的另一优选的方面涉及组合物以及通过给药治疗有效量的L-4-氯犬尿氨 酸来治疗抑郁和治疗包括痛觉过敏的各种类型的疼痛的方法。 在另一个方面，本专利技术涉及如本申请中描述的药物组合物以及相关的治疗方法， 该治疗方法给药产生7-氯犬尿喹啉酸的血药水平的量的L-4-氯犬尿氨酸。本专利技术的优选 的方面涉及足以产生在约15ng/mL至550ng/mL的范围内的7-氯犬尿喹啉酸的血药水平的 剂量的L-4-氯犬尿氨酸的给药。 本专利技术的另一方面涉及组合药物产品和相关的方法，包括包含L-D0PA和本申请 中描述的L-4-氯犬尿氨酸的药物组合物的制剂，以及涉及它们的共同给药，以本申请中描 述的剂量同时或依次给药，以减少与D0PA相关联的运动障碍。 本文中引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，它们的全部内容结合于此 作为参考。【附图说明】 下面描述了以下的图，并且以下的图合并入说明书中且构成说明书的一部分，以 下的图示出了根据本专利技术的示例性实施例并且不应认为限制本专利技术的范围，因为本专利技术可 以承认其他等同的有效实施例。这些图不必按比例绘制，并且为了清楚和简明，可以按比例 放大或示意地示出某些图和和图的某些视图。 图1示出了在每日一次口服给药L-4-氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的L-4-氯 犬尿氨酸的平均（n= 12或13)血药浓度。 图2示出了在每日一次口服给药L-4-氯犬尿氨酸之后第1天和第14天的7-氯 犬尿喹啉酸的平均（n= 12或13)血药浓度。【具体实施方式】 下面参考详细的说明性实施例描述了本专利技术。显而易见地，本专利技术可以以各种各 样的形式体现，其中一些形式可以与公开的实施例的那些大相径庭。因此，下面公开的特定 结构和功能细节仅是代表性的，并且不限制本专利技术的范围。 在由国家卫生研究院的款项支持的工作中，已经示出，L-4-氯犬尿氨酸（也称为 VistaGenAV-101)在外围组织炎症和神经损伤的三种动物模型中具有有效的抗痛觉过敏 作用，而没有副作用的迹象。总的说来，在动物模型中，在动物模型中产生抗痛觉过敏的效 果的剂量下，L-4-氯犬尿氨酸耐受良好，并且未产生安全毒性。 本专利技术基于专利技术人的临床发现：特定剂量的L-4-氯犬尿氨酸实际上在人体中是 安全的，并且是可忍受的，而没有实质的副作用或任何显著的不利影响。此外，出人意料地 发现，在这样的剂量下，患者报告减轻了神经性疼痛，尤其是痛觉过敏疼痛。该化合物是抗 痛觉过敏的。也出人意料地发现，临床研究中的相当多的患者报告给药L-4-氯犬尿氨酸后 的"幸福"的积极感受，"幸福"的积极感受是抗抑郁活性的一个指标，而这未被安慰剂对照 报告。 本专利技术涉及组合物和治疗诸如由以下导致的各种类型的神经障碍、神经病（中枢 和外周的）和功能障碍的治疗方法：(a)诸如由化疗和抗病毒药物引起的损伤和药物毒性； (b)诸如糖尿病、癌症、病毒感染、多发性硬化症、脊柱炎、多发性神经炎、手术、截肢、癫痫、 抽搐、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病以及涉及通过N-甲基-D-天门冬氨酸受体的过度 活跃的谷氨酸能突触传递的病情的疾病和神经退行性疾病；和（c)与抑郁和其他精神障碍 关联的神经递质、受体和信号路径的失衡。疼痛的治疗是明确地预期的，包括但不限于神经 性疼痛、自发性疼痛、触诱发痛觉过敏疼痛、机械痛觉过敏疼痛和热痛觉过敏疼痛。此外，作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物的每个单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的L‑4‑氯犬尿氨酸以及诸如载体和赋形剂的药学上可接受的组分组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·拉尔夫·斯诺德格拉斯，艾伦·E·加图，杰克·S·希克林，
申请(专利权)人：维斯塔津治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US