一种高纯度沙芬酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度沙芬酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术所解决的技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的沙芬酰胺的制备方法。本发明专利技术方法通过化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3，然后将化合物3的发生氨解反应制得沙芬酰胺。本发明专利技术提供了一种新的工业化合成选择方式，该合成方式具有操作简便，后处理简单，成本更低，对环境友好等特点，并可以获得高质量的目标产物，有利于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于有机合成

技术介绍
帕金森病（Parkinson' s disease，PD)是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治 疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。单胺氧化酶B (MO-B)抑制剂通常作为单药治疗早期 ro患者，或者被添加到晚期ro患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他 帕金森病药物的剂量。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2014年推出的 中国帕金森病治疗指南（第三版）中，推荐MO-B抑制剂作为治疗帕金森早期的首选药物。 沙芬酰胺（safinamide)发挥治疗帕金森病相关的机制主要为抑制MAO-B的再摄 取，其它机制包括阻滞钙通道、阻滞钠通道、抑制多巴胺的再摄取、抑制谷氨酸的释放。临床 研究结果显示沙芬酰胺副作用低，未见严重不良反应发生。 沙芬酰胺（safinamide)，（S)-2-丙酰胺（式一）是 由致力于开发中枢神经系统疾病药物的制药公司纽隆（Newron)及其市场合作伙伴赞邦 (Zambon)联合研制开发，主要用于治疗帕金森病，以甲磺酸沙芬酰胺盐的形式上市（式 二），于2015年3月获得欧盟上市批准，商品名Xadago。 目前，关于沙芬酰胺的制备方法已有研究报道，如：专利申请 CN1027588C，W02009074478, WO 20090156678均报道了沙芬酰胺以及相关中间体的合成方 法，这些方法都有类似的共同点：在制备沙芬酰胺时，将3-氟苄氯或3-氟苄溴与对羟基苯 甲醛反应后，与L-丙氨酰胺发生还原胺化反应，制得沙芬酰胺； 沙芬酰胺合成时，采用了氰基硼氢化钠和pd/C两种方式对亚胺IV进行还原。 上述现有方法存在合成中副产物杂质较多，收率较低等缺点。因此，研究、开发反 应条件温和，收率高的新合成路线具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的第一个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的沙芬酰 胺的制备方法。 本专利技术沙芬酰胺的制备方法包括如下步骤： a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化 合物3 ;其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基； b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺； 其中，上述a步骤中胺化反应可以采用常规的胺化反应溶剂，所用溶剂优选为甲 醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度优选为-10-50°C。 步骤a中所述的碱性试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧 化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、 醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为 1. 5~1:1:1~1. 2:1~1. 1，当氢化试剂为氢气时，为了使反应充分，需要通入过量氢气。 进一步的，上述a步骤中所述的碱性试剂优选为三乙胺；所述的氢化试剂优选为 硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/c;胺化反应所用溶 剂更优选为甲醇或乙醇。 其中，为了提高反应收率及速率，a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸 水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。吸水剂的加入量根据吸水剂的吸水能 力，保证反应所产生的水分尽可能被吸收即可。 其中，上述b步骤发生氨解反应所用的溶剂可以采用氨解反应的常用溶剂，氨解 反应所用的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂可以为l〇_25wt%氨水或氨气；氨解反应温度 优选为室温-50 °C。 进一步的，步骤b发生氨解反应所用的溶剂更优选为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解 反应所用氨试剂更优选为l〇-25wt%氨水。 进一步的，为了提高反应速率，氨解反应时还加入促进剂，所述促进剂为氢氧化钠 或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。 其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常规方法制备而得，优选采用如下方 法：在碱性条件下，化合物7与化合物6按摩尔比1:0. 8~1. 2发生取代反应制备而成； 其中，化合物7化学式中的X为氯、溴或碘； 所述碱性条件所用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；碱性试 剂与化合物6的摩尔比为1. 5-1:1 ; 取代反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯的一种或者两种的混合溶剂； 取代反应温度为-KTC -溶剂沸点。 进一步的，上述的化合物7化学式中的X优选为氯或溴，当X为氯或溴时，化合物 7与化合物6反应时还加入催化量的碘化钠或碘化钾提高底物的活性； 取代反应所用溶剂优选为乙醇； 化合物7与化合物6的摩尔比优选为1:0. 8~I. 1 ; 所述碱性条件所用的碱性试剂优选为碳酸钾。 本专利技术所要解决的第二个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的甲磺酸 沙芬酰胺的制备方法。 本专利技术甲磺酸沙芬酰胺的制备方法为：采用上述方法制备将沙芬酰胺，然后将沙 芬酰胺与甲磺酸成盐制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺与甲磺酸成盐所用溶剂为丙酮、 乙醇或异丙醇，反应温度为45°C -溶剂沸点，成盐后的析晶温度为0-45Γ。 进一步的，成盐所用溶剂优选为丙酮或异丙醇，成盐后的析晶温度优选为 15-25 cC。 本专利技术具有如下有益效果：本专利技术方法，避免了原路线中化合物III与L-丙胺酰 胺副反应较多的缺点，使操作简便，后处理简单，成本更低，原料易得，对环境友好，并可以 获得高质量的目标产物，有利于工业生产。【具体实施方式】 本专利技术沙芬酰胺的制备方法包括如下步骤： a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化 合物3 ;其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基； b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺； 其中，上述a步骤中胺化反应可以采用常规的胺化反应溶剂，所用溶剂优选为甲 醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度优选为-10-50°C。 步骤a中所述的碱性试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧 化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、 醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为 1. 5~1:1:1~1. 2:1~1. 1，当氢化试剂为氢气时，为了使反应充分，需要通入过量氢气。 进一步的，上述a步骤中所述的碱性试剂优选为三乙胺；所述的氢化试剂优选为 硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/C;胺化反应所用溶 剂更优选为甲醇或乙醇。 其中，为了提高反应收率及速率，a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸 水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。吸水剂的加入量根据吸水剂的吸水能 力，保证反应所产生的水分尽可能被吸收即可。 其中，上述b步骤发生氨解反应所用的溶剂可以采用氨解反应的常用溶剂，氨解 反应所用的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂可以为l〇_25wt%氨水或氨气；氨解反应温度 优选为室温-50 °C。 进一步的，步骤b发生氨解反应所用的溶剂更优选为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解 反应所用氨试剂更优选为l〇-25w本文档来自技高网...

【技术保护点】
沙芬酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3；其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基；b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜全胜，陈洪，曹晓红，沈鑫，
申请(专利权)人：成都维恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51