本发明专利技术涉及(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺的新制药用途，更具体而言，本发明专利技术涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，其用于抑制免疫应答，和/或用于由未分化的T细胞诱导分化成调节性T细胞和/或促进调节性T细胞增殖。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及（四氢吡喃-4-基）-胺的新制药用途。更具体地，本专利技术涉及通过四氢吡喃-4-基）-胺对诱导分化和促进调节性 T细胞增殖的作用，以及对活化的调节性T细胞的免疫调节作用来预防或治疗多种免疫疾 病（包括移植物抗宿主病（GVHD))的方法；用于在这样的方法中使用的药物组合物；以及 通过使用所述药物组合物来获得用于预防或治疗免疫疾病的调节性T细胞的方法。
技术介绍
免疫是指通过识别和移除存在于体内的外来抗原物质的对外来物质的自身保护 作用。可将免疫应答大致分为细胞介导免疫应答和体液免疫应答。在体液免疫应答中，B 细胞分泌的抗体识别外来抗原并将其中和，通过结合至被识别为非自身的其它细胞表面来 帮助巨噬细胞的吞噬作用，或通过激活补体系统来增加特异性免疫应答。在细胞介导免疫 应答中，细胞毒性T细胞（Tc细胞）通过分泌细胞因子（如IL-2和IFN-y)来直接使外来 抗原失活或活化巨噬细胞。这样，在免疫应答中，区分自身和非自身抗原的能力是绝对重要 的。 然而，在移植同种异体的或异种的细胞、组织或器官的具体情况中，需要抑制免疫 应答来预防对有益的外来移植物的排斥。例如，为了治疗血癌（例如白血病）、骨髓瘤、淋巴 瘤和再生障碍性贫血，已将同种异体骨髓移植或造血干细胞移植用作有效的治疗方法。然 而，在通过将宿主识别为非自身抗原的免疫排斥应答的情况中，来自于供体的移植物可对 受体的组织、皮肤、器官等造成损伤，在最坏情况中甚至死亡。这样，将其中移植物通过引起 免疫排斥应答来损伤宿主的组织的疾病称作移植物抗宿主病（GVHD)。例如，在干细胞移植 的情况中是指移植到骨髓的新细胞（移植物）将患者（宿主）的组织识别为外来的，使得 同种异体供体的干细胞损伤受体的组织、皮肤、消化器官、或诸如肝的器官等。在移植物抗 宿主病的发病机制中，患者的抗原呈递细胞激活移植的骨髓细胞中的T细胞，以使其分化 成Thl细胞并增加如IL-2和IFN-y的细胞因子的分泌，从而激活细胞毒性T细胞和天然 杀伤细胞，它们攻击患者的器官导致移植物抗宿主病。移植物抗宿主病的主要原因是同种 异体骨髓移植或造血干细胞移植。具体地，已报道移植物抗宿主病是由造血干细胞移植引 起，并且15-30%的患者死亡。因此，为了防止移植物抗宿主病的发生并确保移植物长时间 存活，应避免受体的识别外来抗原的免疫系统或者应抑制免疫应答。 此外，在诸如变态反应的免疫过敏性反应中，在个体的免疫反应造成比入侵的外 来物质更大的损伤的情况下，必须抑制免疫反应。这样的过敏性疾病的实例为变应性鼻炎、 哮喘、特应性皮炎等。此外，自身免疫病是指其中免疫系统对个体身体的部分过度敏感，使 得区分自身和非自身的能力欠缺，损伤自己身体的疾病。自身免疫病也需要抑制免疫应答 的治疗。这样的自身免疫病的实例为风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、狼 疮、银肩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、重症肌无力、多肌炎、皮肌炎、自身免疫性血细胞减少 症、血管炎综合征、系统性红斑狼疮等。在全世界，免疫过敏性反应引起的疾病已经增加，但 是导致这样的疾病的根源还未充分研究。因此，抑制免疫反应已经被广泛用作用于治疗患 有免疫疾病（如移植排斥、移植物抗宿主病、过敏性疾病和自身免疫病）的患者的有用疗 法。现在，已研发许多用于抑制免疫反应的化学免疫抑制剂，并且环孢菌素A表现最好的临 床效果，并已被广泛用于自身免疫病（包括移植物抗宿主病、移植排斥和多种炎性疾病）。 当以高剂量使用环孢菌素A时，其完全抑制T细胞的激活来治疗疾病，但是具有显示相当大 的副作用（包括肾毒性）的缺点。因此，推荐将其以低剂量使用。此外，为了帮助克服由于 低剂量使用而降低的药物效果，已进行与2或3个其它免疫抑制剂的联合给药。然而，对于 联合给药，存在两个化合物的作用机制和毒性位点不同的先决条件。因此，需要研发能够替 代常规免疫抑制剂的更有效的免疫抑制剂。 同时，T细胞（在免疫系统中发挥核心作用的细胞组之一）在胸腺中成熟，并归类 为⑶4阳性辅助性T细胞（Th细胞）和⑶8阳性细胞毒性T细胞。通过一系列分化过程， 辅助性T细胞分化成具有本质特性的T细胞一Thl(T辅助型1)、Th2 (T辅助型2)、Thl7(T 辅助型17)、调节性T细胞（Treg细胞）等。调节性T细胞具有通过抑制异常激活的免疫 细胞的功能来控制炎症反应的特性，因此已知免疫疾病可以通过增加调节性T细胞的活性 的作用来治疗。调节性T细胞使用⑶4+⑶25+作为标志物，并表达转录因子Foxp3。调节 性T细胞在免疫耐受性和自身免疫病中的重要性在具有Foxp3突变的scurfy小鼠中是明 显的。具有Foxp3突变的scurfy小鼠由于⑶4+T细胞的过度激活以及炎症细胞因子的过 度产生在出生后仅一个月就死亡（SakaguchiS.等人，Cell2008, 133:775-787)，在人类 中其是Foxp3基因突变遗传性疾病，引起多种自身免疫病（如1型糖尿病、变态反应、炎 性肠病等）的IPEX(X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（immunodysregulation polyendocrinopathyenteropathyX-linkedsyndrome))的原因(ItohM.等人，J Immunol1999, 162:5317-5326)。因此，可以预期能够通过激活调节性T细胞或给药具有调 节性T细胞作为活性成分的药物来治疗多种免疫疾病（包括自身免疫病和慢性炎性疾病）。 然而，与其它由胸腺产生的T淋巴细胞相比，调节性T细胞是具有免疫抑制功能的已分化细 胞，并且它们已经被胸腺中的自身抗原刺激。调节性T细胞包含约5%的胸腺T淋巴细胞 和约10-15%的存在于终末器官的⑶4+T淋巴细胞。因此，很难获得治疗有效量的调节性T 细胞，并且需要有效地获得大量调节性T细胞的方法。 同时，第10-2009-0018593号韩国专利申请公开提供具有抑制细胞坏死活性的新 型吲哚或吲唑化合物以及用于治疗坏死相关疾病的包含其的治疗剂。然而，上述专利文件 仅公开了上述吲哚或吲唑化合物抑制细胞坏死和与一些坏死相关疾病（如肝疾病、神经变 性疾病等）相关的活性，从未提及上述化合物与调节性T细胞的关系、对抑制免疫应答的效 能或将其用于治疗免疫过敏性反应相关疾病的可能性。 因此，本专利技术人旨在提供能够替代或辅助常规的免疫抑制剂的具有优异的免疫抑 制效能的化合物。因此本专利技术人发现第10-2009-0018593号韩国专利申请公开的化合物 (具体为（四氢吡喃-4-基）-胺，已知其为细胞坏死抑制剂）促进未成熟T细胞分化成调节性T细胞并增殖， 并且表现出优异的免疫抑制效能，因此可被广泛地应用于移植排斥、移植物抗宿主病、过敏 性疾病、自身免疫病等的治疗，以完成本专利技术。
技术实现思路
技术问题 因此，本专利技术的目的是提供用于抑制免疫应答的药物组合物，其包含（四氢吡 喃-4-基）_胺、其药 学上可接受的盐或异构体。 本专利技术的另一目的是提供用于预防和治疗免疫疾病的药物组合物，其包含（四氢 吡喃-4-基）-胺、其 药学上可接受的盐或异构体，所述免疫疾病例如移植排斥、移植物抗宿主病、过敏性疾病、 自身免疫病和炎性疾病。 本专利技术的另一目的是提供用于本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于抑制免疫应答的药物组合物，其包含(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺、其药学上可接受的盐或异构体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵锡九，金娜延，金恩贞，林健一，林廷延，田恩珠，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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