(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种制备高纯度(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在有机溶剂存在下，用羟基保护剂对羟基进行保护后，然后进行去甲基化反应，最后在强碱环境中去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护反应，得到目标产品。本发明专利技术产品(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的纯度和ee值达到99%以上，收率在80%以上，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的合成方法(一)
：本专利技术属于药物合成
，涉及一种盐酸度洛西汀关键中间体(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。(二)
技术介绍
：盐酸度洛西汀2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。本专利技术产品是盐酸度洛西汀关键中间体之一，本专利技术产品质量也基本决定了产品盐酸度洛西汀的质量问题，本专利技术产品(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的结构式如下：国内路线以乙酰噻吩为原料，经Mannich反应，再经酶催化或者化学还原法，生成(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，目前合成方法有以下两种：路线1路线2两条路线都存在以下缺点，在实际生产中虽然成本较低，但收率也偏低，且副反应较多，产物初品纯度差且杂质难精制。其中3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮结构已受专利保护未到期，在此背景下，开发了一种新的合成工艺。(三)
技术实现思路
：本专利技术的任务是克服现有合成技术中存在的问题，避开专利保护内容，提供一种(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，该方法在手性上不使用手性催化剂如文献上报道的醋酸钾等一类无机盐，在较温和反应条件下，手性不翻转，为盐酸度洛西汀提供很好条件。本专利技术采用的技术方案(技术方案1)，以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料(以下涉及初始原料，均为(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇)，在有机溶剂中缚酸剂存在下，先对羟基进行基团保护生成反应产物I，然后进行去甲基化反应生成产物II，反应产物II经脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基，乙酰基或苯甲酰基获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。本专利技术人经过多次实验，发现脱苯氧羰基或甲酸丙酯基或甲酸乙酯基在强碱性条件下比较容易离去，考虑整个工艺的优选条件，选择的羟基保护试剂能在碱性条件下去羟基保护，其工艺路线：式I，R1为乙酰基或苯甲酰基，式II，R2为丙基或苯基或乙基。本专利技术技术方案的具体步骤如下：(1)羟基保护反应：((S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时，经提取得到反应产物I；其中初始原料与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-5，所述的羟基保护试剂选自乙酰氯、苯甲酰氯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸钠，或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量：体积比(g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；(2)去甲基化反应：上述步骤(1)制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度0-70℃，反应时间2-8小时，经提取得到反应产物II；其中初始原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯，或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比是1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺、DIEA、碳酸钠、碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比(g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯，或二氯甲烷，或三氯甲烷中的一种；(3)去羟基保护反应：上述步骤(2)制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10～100℃，反应时间2～8小时，经提取得到目标产物III；其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1：2-10，有机溶剂选自甲醇，或乙醇，或异丙醇中的一种；所述的强碱选自氢氧化钠，或氢氧化钾中的一种，反应产物II与强碱的摩尔比为1：2-10。本专利技术所述的缚酸剂，选自三乙胺或DIEA或碳酸钾或碳酸钠中的一种，其作用不仅中和了生成的盐酸，还能促进反应进行彻底，提高收率。本专利技术步骤(1)中所述的羟基保护试剂与有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种制成羟基保护试剂有机溶剂混合溶液，羟基保护试剂与有机溶剂的重量体积比(g/ml)为1：1～5；本专利技术所述的羟基保护试剂有机溶液是采用滴加方式加入反应容器进行羟基保护反应，控制好反应温度，30分钟滴毕。本专利技术步骤(2)所述的去甲基化试剂与有机溶剂有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种制成去甲基化试剂有机溶剂混合液，采用滴加方式进行去甲基化反应，去甲基化试剂与有机溶剂的的重量体积比(g/ml)为1：1～10。本专利技术步骤(1)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，搅拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反应产物I；所述的羟基保护试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。本专利技术步骤(2)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，搅拌、静置分层，有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥，浓缩至重量恒重，得油状物即为反应产物II；所述的去甲基化试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。本专利技术步骤(3)所述的提取过程是：反应结束后，旋干有机溶剂甲醇或乙醇或异丙醇，加水，加水的量为反应液体积的0.5-5倍，加水目的是为了让生产的盐，如酚钾等溶于水中，避免旋蒸时冲料；然后用有机溶剂甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种提取2-3次，有机层再用水洗2-3次，得到的油状物加入到有机溶剂石油醚或正己烷中，所述的油状物与有机溶剂石油醚或正己烷的重量体积比为1：1-10，搅拌，静置，析出固体，再抽滤，烘干得到反应产物III，即为(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。本专利技术采用的另一种技术方案(技术方案2)，选用苯氧羰基或者甲酸丙酯基一次的对羟基进行保护并且去甲基化，然后在强碱性条件下脱除羟基保护：以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料(以下涉及初始原料，均为(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇)，在缚酸剂和去甲基化试剂(同时也是羟基保护剂)存在下先对初始原料进行羟基保护并且去甲基化，然后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护，获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，其工艺路线：式I，R3为苯基，或丙基，或乙基。本专利技术采用的第二技术方案的具体步骤如下：(1)对羟基进行保护并且去甲基化反应：以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在加有缚酸剂的有机溶剂中，加入去甲基化试剂(即为羟基保护剂也是去甲基化试剂)，反应温度0-70℃，反应时间1-8小时；反应结束后，含反应产物的反应容器中倒入10％NaCO3水溶液，搅拌，静置，分层；有机溶剂层水洗，干燥，浓缩，得到反应产物I；其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯，或氯甲酸丙酯，或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺，或DIEA，或碳酸钠，或碳酸钾中的一种；初始原料与有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑(‑)‑3‑甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法，其特征是所述的方法以(S)‑(‑)‑3‑二甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇为初始原料，在有机溶剂中缚酸剂存在下先对初始原料进行羟基保护，然后进行去甲基化反应，最后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护，获得(S)‑(‑)‑3‑甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇，具体步骤如下：（1）羟基保护反应：(S)‑(‑)‑3‑二甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇为初始原料，在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度0‑70℃，反应时间1‑8小时，经提取得到反应产物I；其中初始原料(S)‑(‑)‑3‑二甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇与羟基保护试剂的摩尔比为1:1‑5，所述的羟基保护试剂选自乙酰氯或苯甲酰氯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1~ 4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2 ~10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；（2）去甲基化反应：上述步骤（1）制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度0‑70℃，反应时间2‑8小时，经提取得到反应产物II；其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1‑5，所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯或氯甲酸丙酯或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比是1：1~ 4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2~10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；（3）去羟基保护反应：上述步骤（2）制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10~100℃，反应时间2~8小时，经提取得到目标产物III；其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比为1：2‑10，有机溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；反应产物II与强碱的摩尔比为1：2‑10，所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。...

【技术特征摘要】
1.一种(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征是所述的方法以(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在有机溶剂中缚酸剂存在下先对初始原料进行羟基保护，然后进行去甲基化反应，最后在去羟基保护试剂存在下进行去羟基保护，获得(S)-(-)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，具体步骤如下：(1)羟基保护反应：(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为初始原料，在缚酸剂存在下于有机溶剂中进行羟基保护反应，反应温度室温，反应时间6小时，经提取得到反应产物I；其中初始原料(S)-(-)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与羟基保护试剂的摩尔比为1:1-5，所述的羟基保护试剂选自乙酰氯或苯甲酰氯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；(2)去甲基化反应：上述步骤(1)制备的反应产物I在去甲基化试剂存在下于有机溶剂中进行去甲基化反应，反应温度室温，反应时间6小时，经提取得到反应产物II；其中初始原料与去甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯或氯甲酸丙酯或氯甲酸乙酯中的一种或两种；初始原料与缚酸剂的摩尔比是1：1～4，所述的缚酸剂选自三乙胺或DIEA或碳酸钠或碳酸钾中的一种；初始原料与有机溶剂的重量体积比是1：2～10，所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；(3)去羟基保护反应：上述步骤(2)制备的反应产物II在有机溶剂中加入强碱进行去羟基保护反应，反应温度10～100℃，反应时间2～8小时，经提取得到目标产物III；其中反应产物II与有机溶剂的重量体积比为1：2-10，有机溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；反应产物II与强碱的摩尔比为1：2-10，所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；步骤(1)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，分层后有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥浓缩至重量恒重，得油状物I，所述的羟基保护试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10；步骤(2)所述的提取过程是：反应结束后，加入10％碳酸氢钠水溶液，分层后有机溶剂层水洗，再饱和食盐水洗，干燥浓缩至恒重，得油状物II，所述的羟基保护试剂与10％碳酸氢钠水溶液的重量体积比1:1～10。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(1)所述的羟基保护试剂与选自甲苯或二氯甲烷或三氯甲烷中的一种有机溶剂制成羟基保护试剂混合溶液，羟基保护试剂与有机溶剂的重量体积比为1：1～5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(1)所述的羟基保护试剂混合溶液采用滴加方式进行羟基保护反应。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈双伟，方秋，楼庆童，楼航斌，
申请(专利权)人：浙江华义医药有限公司，潍坊市海欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33