提供化合物((IS)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯的盐及其晶型和无定形物，还提供了所述盐及其晶型和无定形物的制备方法、药物组合物和制药用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途
本专利技术属于药物化学
，具体而言，涉及丙肝治疗药物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯的盐及其晶型或无定型物，本专利技术还涉及所述化合物盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
Daclatasvir，又称BMS-790052，是由百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)开发的一种治疗丙肝病毒(HCV)感染的复制抑制剂。该化合物的化学名称为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其化学结构式如下所示：BMS-790052用化学遗传学方法确定为一种强效特异性HCV抑制因子，是没有已知酶活性的第三种病毒分子(即非结构性蛋白5A，简称为“NS5A”)的一个小分子抑制因子。百时美施贵宝公司的研究人员报告了该药的发现及其病毒特征，并公布了用这一化合物在正常的健康志愿者和HCV感染者中所进行的临床试验观察结果。体外试验数据表明该药与已知的HCV抑制药物之间有协同作用效果。在I期临床试验中，HCV感染者服用单一剂量100毫克该化合物后，24小时平均病毒载量下降3.3log10，在2例HCV基因1b型感染者中，这种作用维持了120小时。所以该药有望成为强效抑制HCV复制的新的联合用药。专利文献WO2009020828A1公开了BMS-790052化合物和其二盐酸盐、以及它们的合成方法，并公开了BMS-790052二盐酸盐的晶型数据、DSC图、固态核磁共振光图谱和其药物组合物的相关信息。本专利技术人重复该文献提供的方法，制备得到了该文献的BMS-790052二盐酸盐。该盐的水中溶解度大于200毫克/毫升，但其水溶液在室温下放置24小时，出现固体析出，溶液变浑浊的现象，经HPLC含量检测，析出固体为BMS-790052游离碱，鉴于该现象，BMS-790052二盐酸盐不适合制备缓释制剂。因此，本领域仍需要开发能延长药效且适于缓释制剂应用的新的BMS-790052盐及其形态，例如晶型或无定型物，以保证该药在患者体内能够长时间对病毒发挥抑制作用，减少用药次数和提高患者的临床疗效。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供具有有利的缓释效果和更好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用的固态BMS-790052盐及其晶型或无定型物，其中包括BMS-790052的二对甲苯磺酸盐、二苯磺酸盐、一柠檬酸盐、一乙醇酸盐、二扁桃酸盐、二对氯苯磺酸盐、二乙二磺酸盐、二α-酮-戊二酸盐、二1，5-萘二磺酸盐和二2-萘磺酸盐。本专利技术的内容之一是提供固态的BMS-790052二对甲苯磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐，是BMS-790052和对甲苯磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入对甲苯磺酸固体，BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐。优选地，所述可溶溶剂选自酮、醇或其混合物，优选为C3～C4酮、C1～C4醇或其混合物，更优选为丙酮、异丙醇或其混合物。优选地，所述制备方法在室温下进行。优选地，所述搅拌的时间为8～16小时。优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为25～50毫克/毫升。优选地，所述BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。经HPLC测定，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为67.6％，理论含量为68.3％。表明所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与对甲苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐为BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°、6.3±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°和21.1±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°、6.3±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°和21.1±0.2°处具有特征峰。更进一步地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：非限制性地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的TGA图谱显示：120℃之前有约2.0％台阶失重，与含一个水分子失重比例(1.6％)相当，分解温度约为236℃。所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型DSC图谱显示：80℃之前有一宽吸热峰，80～150℃之间的吸热峰为脱去结合的水分子。所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二对甲苯磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，室温至40℃真空干燥，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其中所述溶剂选自水、含1％水的酮(V/V)、水饱和的酯、水饱和的醚或其混合物。优选地，所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述酯为C3～C5酯，优选为乙酸乙酯；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法在室温下进行。优选地，所述析晶的时间为24～72小时，优选为24～48小时。优选地，所述干燥时间为8～24小时，优选为8～16小时。优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～16mg：1mL。所述水饱和的酯(或醚)溶剂制备方法为：取等体积的水和酯(或醚)溶剂混合后，剧烈搅拌10分钟，静置分层，取有机层即为水饱和的酯(或醚)溶剂。与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本专利技术的BMS-790052二对甲苯磺酸盐及其一水合物晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。本专利技术的内容之二是提供固态的BMS本文档来自技高网...
【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式如下式的BMS-790052二对甲苯磺酸盐的一水合物晶型：其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.1±0.2°、6.3±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14..6±0.2°、15.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°和21.1±0.2°。2.根据权利要求1所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：3.权利要求1～2中任一项所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：将BMS-790052二对甲苯磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，室温至40℃真空干燥，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其中所述溶剂选自水、含1％水的酮(V/V)、水饱和的酯、水饱和的醚或其混合物；其中，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐是根据以下制备方法得到的，包括：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入对甲苯磺酸固体，BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1:2～1:3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐。4.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酮为C3～C4酮。5.根据权利要求4所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酮为丙酮。6.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酯为C3～C5酯。7.根据权利要求6所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酯为乙酸乙酯。8.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述醚为C4～C6醚。9.根据权利要求8所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述醚为甲基叔丁基醚。10.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法在室温下进行。11.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡晨阳，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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