一种JAK抑制剂的晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种JAK抑制剂N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的四种晶型以及用于制备这四种晶型的方法。它们分别是晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。晶型H1衍射角2θ在8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等处具有特征峰；晶型H2衍射角2θ在9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、23.5°、29.4°、33.1°、33.4°等处具有特征峰；晶型H3衍射角2θ在9.6°、9.8°、10.7°、15.1°、15.3°、16.8°、16.9°、19.8°、20.0°、24.9°等处具有特征峰；晶型H4衍射角2θ在8.6°、9.6°、10.5°、12.9°、15.1°、17.2°、18.9°、19.9°、20.7°、23.8°等处具有特征峰。这四种晶型均具有理化性质优良、稳定性好、制备操作简单等优点，适合于药物制剂中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种JAK抑制剂的晶型及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，更具体地说，涉及一种JAK抑制剂的晶型及制备方法和其在医药研发和生产中的应用。
技术介绍
(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺是一种新型JAK抑制剂，其通用名为Filgotinib(又名GLPG0634)，化学式为C21H23N5O3S，分子量为425.50，CAS编号为1206161-97-8，化学结构式如下：Filgotinib是由比利时加拉帕戈斯股份有限公司(GalápagosNV)研制的一种新型JAK抑制剂，其化合物的制备方法及应用在专利CN104262337A中披露。JAK，又名Janus激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其广泛参与炎症、自身免疫、及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Filgotinib能够抑制JAK1和JAK2，临床测试结果表明，filgotinib在治疗风湿性关节炎和克罗恩病(Crohn′sdisease)等方面具有非常好的应用前景。药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，不同晶型药物的理化性质有所差异，包括熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学性质、机械性质、密度等。这些性质可以直接影响药物的生产和储存，并影响药物制剂的溶解度、稳定性以及生物利用度。为保证固体原料药及其制剂在制备和储存过程中的稳定性，防止晶型发生转变，同时通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，从而保证每批生产的原料药及其制剂中晶型含量的一致性。现有技术没有关于(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺多晶型现象及不同晶型性质和具体应用的研究，这对于该产品的工业化生产和剂型开发非常不利。因此本领域急需找到适合于工业化生产、理化性能优异的(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺晶型。
技术实现思路
专利技术目的：为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供四种新颖的(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺晶型(晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4)及其制备方法。本专利技术人等为了解决所述课题而进行了潜心研究，结果令人惊奇地发现了四种(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1为水合物结晶，其他3种晶型不含结晶水或结晶溶剂。另外，本专利技术人还发现分别选择性地获得晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制备方法。这四种新结晶形态分别具有理化性质优良、稳定性好、不易潮解、制备操作简单等优点，在工业生产和医药应用上具有优越性。本专利技术公布的晶型H1为含有结晶水的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等处具有特征峰。本专利技术的晶型H1在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-300℃范围内具有3个吸热峰。其中在140～170℃处较宽的吸热峰对应结晶水的流失；在210～230℃处和230～245℃有两个较大的吸热峰(其峰值温度分别为220℃和240℃)。本专利技术提供晶型H1的制备方法，其中，将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和水加入到1，4-二氧六环中，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色粉末状的晶型H1。在本专利技术的用于制备晶型H1的方法中，(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20g/ml，优选为1∶10；其与水的质量比例为10∶1～1∶1；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。本专利技术的晶型H2为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、23.5°、29.4°、33.1°、33.4°等处具有特征峰。本专利技术的晶型H2在DSC图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为242℃。本专利技术提供晶型H2的制备方法，其中，将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙腈或乙腈与水的混合溶剂、乙腈与异丙醚、环戊基甲醚等醚类溶剂的混合溶剂，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H2。在本专利技术的用于制备晶型H2的方法中，乙腈在混合溶剂中所占的重量比例为100％～10％，优选为50％；(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20，优选为1∶8；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。本专利技术的晶型H3为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.6°、9.8°、10.7°、15.1°、15.3°、16.8°、16.9°、19.8°、20.0°、24.9°等处具有特征峰。本专利技术的晶型H3在DSC图中，在50～300℃的范围内具有在215～230℃处和235～245℃有两个吸热峰(其峰值温度分别为225℃和242℃)。本专利技术提供晶型H3的制备方法，其中将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙酸酯类溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H3。在本专利技术的用于制备晶型H3的方法中，N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20，优选为1∶10；加热温度优选为85～90℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。本专利技术的晶型H4为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.6°、9.6°、10.5°、12.9°、15.1°、17.2°、18.9°、19.9°、20.7°、23.8°等处具有特征峰。本专利技术的晶型H4在DSC图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种JAK抑制剂的晶型H1，所述JAK抑制剂的化学名称为N‑(5‑(4‑(1，1‑二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)‑[1，2，4]三唑并[1，5‑a]吡啶‑2‑基)环丙烷甲酰胺，其特征在于，使用Cu‑Kα射线，晶型H1的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.3±0.2°、11.2±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种JAK抑制剂的晶型H1，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H1的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.3±0.2°、11.2±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°处具有特征峰，所述晶型H1为含有结晶水的晶型。2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的晶型H1，其特征在于，其具有如附图1所示的粉末X射线衍射图谱。3.权利要求1或2所述的JAK抑制剂的晶型H1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和水加入到1，4-二氧六环中，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色粉末状的晶型H1。4.一种JAK抑制剂的晶型H2，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H2的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.3±0.2°、12.8±0.2°、14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°、23.5±0.2°、29.4±0.2°、33.1±0.2°、33.4±0.2°处具有特征峰，所述晶型H2通过如下方法制备得到：将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙腈、或乙腈与水的混合溶剂、或乙腈与醚类溶剂的混合溶剂，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H2。5.根据权利要求4所述的JAK抑制剂的晶型H2，其特征在于，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡咏波，
申请(专利权)人：南京旗昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32