一种布地奈德的制备方法技术

本发明专利技术公开一种布地奈德的制备方法。泼尼松Ⅰ和醋酐Ⅱ反应生成17,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅲ，Ⅲ于无水溶剂中脱酯得21-乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,11,20-三酮Ⅳ，Ⅳ氧化得16α,17α-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅴ，Ⅴ和正丁醛Ⅵ缩合得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅶ，Ⅶ还原得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β-羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮Ⅷ，Ⅷ碱催化得布地奈德Ⅸ。本发明专利技术方法适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种布地奈德的制备方法
本专利技术涉及药物的制备方法，具体涉及一种布地奈德原料药的制备方法。
技术介绍
布地奈德的化学名称为：16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，其化学结构式为：布地奈德由阿斯利康制药有限公司研发，于1981年上市。它是一种具有很强消炎作用的缩醛类的非卤化糖皮质激素药物，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应。其抗炎活性为氢化可的松的1000倍，比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素强，作用时间长且很少产生肾上腺皮质激素类药物的全身性副作用，因而在同类药品中有较高的局部/系统作用比，更适于局部用药，具有使用剂量小、疗效高、副作用小的特点，尤其重要的是适用于儿童，是以气雾剂吸人治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德有R和S两种构型，R构型药效优于S构型，欧洲药典对其比例要求是S构型为41％～50％。布地奈德的合成路线和工艺国内外已有很多报道。WO8705028,WO9211280,CN103724396,CN103665093,CN103694306,CN102060906等皆公开了制备R-布地奈德的拆分方法，但是，这些文献中没有叙述符合欧洲药典R/S构型比例要求的布地奈德的制备方法。EP0164636,US3929768,CN103275168,CN101717428等报道了由16α-羟基泼尼松龙与正丁醛缩合经一步反应制备布地奈德的方法，其中并未公开布地奈德重要中间体16α-羟基泼尼松龙的制备方法。CN101279997报道了以醋酸泼尼松龙为原料，经消除、氧化、还原、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法，CN101863952公开了以氢化泼尼松龙为原料，经酰化、消除、氧化、酯交换、缩合等步骤制备布地奈德的方法。上述二种制备方法在制备部分中间体时，存在反应条件严苛，对设备要求高，操作繁琐，工时长，纯度不高，收率低等问题，从而造成环境污染大、成本较高，以及不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计原料易得、反应条件温和、操作简单、周期短、收率高，易于工业化生产的布地奈德原料药的制备方法。本专利技术提供一种布地奈德的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)泼尼松(17,21-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)Ⅰ和醋酐Ⅱ在溶剂中于碱催化下，经酰化反应生成17,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤；反应所用溶剂选自1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或吡啶；所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶或N，N-二异丙基乙胺；反应温度为80℃～90℃；搅拌反应4h～5h；醋酐Ⅱ和泼尼松Ⅰ的摩尔比为2～4:1。反应后处理方法：反应物倒入溶剂10倍体积的冰水中，静置固化2h～3h，抽滤，水洗滤饼，干燥至恒重得化合物Ⅲ，直接用于下一步骤。该步摩尔收率≥98％，HPLC检测化合物Ⅲ的化学纯度≥98％。(2)在碱或碱金属盐的催化下，化合物Ⅲ于无水溶剂中经消除反应得21-乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,11,20-三酮Ⅳ，所得粗品Ⅳ直接用于下一步骤；所述碱或碱金属盐选自氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠；碱或碱金属盐与化合物Ⅲ的摩尔比为1.5～3.5:1，优选2.5～3:1；所述无水溶剂选自无水1,4-二氧六环、无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜；反应温度为90℃～100℃；反应时间为4h～4.5h。后处理方法：反应物倒入溶剂10倍体积的冰水中，静置2h～3h，抽滤，水洗滤饼，干燥至恒重得化合物Ⅳ，直接用于下一步骤。该步摩尔收率≥95％，HPLC检测化合物Ⅳ的化学纯度≥97％。(3)化合物Ⅳ于溶剂中在酸催化下，被氧化剂氧化，再精制得16α,17α-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅴ；反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，二者体积比为10～5:1，有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、乙醚或四氢呋喃；所述酸选自对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸；所述氧化剂为高锰酸钾；高锰酸钾与化合物Ⅳ的摩尔比为1.3～1.5:1；反应温度为0℃～10℃；反应时间为5分钟～10分钟。后处理方法：反应物用10％～15％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，母液蒸除有机溶剂，将析出的固体过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得化合物Ⅴ的粗品。精制方法：向化合物Ⅴ的粗品中加入10～15倍重量的溶剂，加热至回流，蒸除溶剂至剩余1/4～1/6量溶剂，于4℃冰箱静置3h～4h，过滤，滤饼于60℃～65℃减压干燥得到化合物Ⅴ的精制品，用于下一步骤。精制溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。该步摩尔收率≥85％，HPLC检测化合物Ⅴ的化学纯度≥98.5％。(4)在酸催化下，化合物Ⅴ和正丁醛Ⅵ在溶剂中缩合，再精制得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅶ；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选高氯酸；所用溶剂为醚类溶剂，优选1,4-二氧六环或四氢呋喃；正丁醛Ⅵ与化合物Ⅴ的摩尔比为1.2～3:1，优选2～2.5:1；反应温度为30℃～35℃；反应时间为4.5h～5h。后处理方法：反应物先用溶剂体积2～3倍的二氯甲烷稀释，再用10％～15％的碱液淬灭反应，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；水洗反应物，水相再用二氯甲烷反萃取；合并所有有机相并浓缩至干，残留物用正庚烷、正己烷或环己烷中的一种或它们的混合物打浆，过滤，滤饼干燥至恒重得化合物Ⅶ的粗品。精制方法：向化合物Ⅶ的粗品中加入8～10倍重量的溶剂，加热回流至溶解，蒸除溶剂至剩余1/3～1/5量溶剂，于4℃冰箱静置3h～4h，过滤，滤饼于60℃～65℃减压干燥得到化合物Ⅶ的精制品，用于下一步骤。精制溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。该步摩尔收率≥88％，HPLC检测化合物Ⅶ的化学纯度≥98.5％。(5)化合物Ⅶ在溶剂中被还原剂还原得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β-羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮Ⅷ，所得粗品Ⅷ直接用于下一步骤；反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚或四氢呋喃；所述还原剂选自硼氢化钠或四氢铝锂,还原剂与化合物Ⅶ的摩尔比为1.1～2:1；反应温度为0℃～5℃；反应完全后，加入适量水淬灭后，用二氯甲烷萃取3-4次，饱和食盐水洗涤有机相，浓缩至干得化合物Ⅷ，直接用于下一步骤。该步摩尔收率≥96％，HPLC检测化合物Ⅷ的化学纯度≥97.5％。(6)化合物Ⅷ在碱催化下酯交换，再精制得布地奈德Ⅸ。反应所用溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，用溶剂配制成1～6N的浓度；碱化后反应液pH为8～9；反应温度为0℃～5℃；反应时间为3h～4h。后处理方法：反应物用20％～30％的冰乙酸中和至pH为7～7.5，浓缩至干，所得残留物用水打浆，过滤，水洗滤饼，干燥至恒重得布地奈德Ⅸ的粗品。精制方法：精制溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，向布地奈德Ⅸ的粗品中加入8～10倍重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布地奈德的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)泼尼松Ⅰ和醋酐Ⅱ在溶剂中于碱催化下，经酰化反应生成17,21‑二乙酰氧基‑1,4‑孕甾二烯‑3,11,20‑三酮Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤；(2)在碱或碱金属盐的催化下，化合物Ⅲ于无水溶剂中经消除反应，脱脂后得21‑乙酰氧基‑1,4,16‑孕甾三烯‑3,11,20‑三酮Ⅳ，所得粗品Ⅳ直接用于下一步骤；(3)化合物Ⅳ于溶剂中在酸催化下，被氧化剂氧化，再精制得16α,17α‑二羟基‑21‑乙酰氧基‑1,4‑孕甾二烯‑3,11,20‑三酮Ⅴ；(4)在酸催化下，化合物Ⅴ和正丁醛Ⅵ在溶剂中缩合，再精制得16α,17α‑22(R,S)丙基亚甲基二氧‑21‑乙酰氧基‑1,4‑孕甾二烯‑3,11,20‑三酮Ⅶ；(5)化合物Ⅶ在溶剂中被还原剂还原得16α,17α‑22(R,S)丙基亚甲基二氧‑11β‑羟基‑21‑乙酰氧基‑1,4‑孕甾二烯‑3,20‑二酮Ⅷ，所得粗品Ⅷ直接用于下一步骤；(6)化合物Ⅷ在碱催化下酯交换，再精制得布地奈德Ⅸ

【技术特征摘要】
1.一种布地奈德的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)泼尼松Ⅰ和醋酐Ⅱ在溶剂中于碱催化下，经酰化反应生成17,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤；(2)在碱或碱金属盐的催化下，化合物Ⅲ于无水溶剂中经消除反应，脱脂后得21-乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,11,20-三酮Ⅳ，所得粗品Ⅳ直接用于下一步骤；(3)化合物Ⅳ于溶剂中在酸催化下，被氧化剂氧化，再精制得16α,17α-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅴ；(4)在酸催化下，化合物Ⅴ和正丁醛Ⅵ在溶剂中缩合，再精制得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮Ⅶ；(5)化合物Ⅶ在溶剂中被还原剂还原得16α,17α-22(R,S)丙基亚甲基二氧-11β-羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮Ⅷ，所得粗品Ⅷ直接用于下一步骤；(6)化合物Ⅷ在碱催化下酯交换，再精制得布地奈德Ⅸ所述步骤(1)反应所用溶剂选自1,4‐二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或吡啶；所述碱选自吡啶、4‐二甲氨基吡啶或N，N‐二异丙基乙胺；反应温度为80℃～90℃；反应时间为4h～5h；醋酐Ⅱ和泼尼松Ⅰ的摩尔比为2～4:1；反应完毕，反应物倒入溶剂10倍体积的冰水中，静置固化2h～3h，抽滤，水洗滤饼，干燥至恒重得化合物Ⅲ；步骤(2)所述碱或碱金属盐选自氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠；碱或碱金属盐与化合物Ⅲ的摩尔比为1.5～3.5:1；所述无水溶剂选自无水1,4-二氧六环、无水二甲基甲酰胺或无水二甲基亚砜；反应温度为90℃～100℃；反应时间为4h～4.5h；反应完毕，反应物倒入溶剂10倍体积的冰水中，静置2h～3h，抽滤，水洗滤饼，干燥至恒重得化合物Ⅳ；所述步骤(3)反应所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，二者体积比为10～5:1，有机溶剂选自叔丁醇、丙酮、乙醚或四氢呋喃；所述酸选自对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸；所述氧化剂为高锰酸钾；高锰酸钾与化合物Ⅳ的摩尔比为1.3～1.5:1；反应温度为0℃～10℃；反应时间为5分钟～10分钟；反应完毕，反应物用10％～15％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，母液蒸除有机溶剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡林森，肖志勇，蒋俊，刘斐，李丁，
申请(专利权)人：上海信谊百路达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31