本发明专利技术涉及一种制备奈妥吡坦关键中间体N-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法，属于药物合成领域，其包括以下步骤：1）在一定溶剂中，6-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(2-甲基苯基)烟酰胺(式Ⅰ化合物)与ROX(X=H或Na)在二乙酸碘苯或取代二乙酸碘苯条件下发生霍夫曼降解反应，制备得到式Ⅱ化合物；2）式Ⅱ化合物在还原剂作用下发生还原反应，制备得到N-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺（式Ⅲ化合物）。该制备奈妥吡坦关键中间体N-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶胺的新方法，使得生产工艺的原料易得、反应条件温和、操作简便，避免了强碱、管制试剂的应用，而且提供了一种环境友好型的生成工艺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备奈妥吡坦关键中间体N-甲基-4-(2-甲基苯基）-6-(4-甲 基-1-哌嗪基）-3-啦啶胺的新方法，属于药物合成领域。
技术介绍
2014年10月，美国食品药品监督管理局（FDA)批准Akynzeo (奈妥吡坦 netupitant和帕洛诺司琼palonosetron)用于治疗实施癌症化疗患者的恶心及呕吐。其 中，口服帕洛诺司琼于2008年获得批准，用于预防癌症化疗开始之后急性期产生的恶心及 呕吐；奈妥吡坦是一种新药，属于5-羟色胺受体拮抗剂，用于预防癌症化疗后急性期与延 迟期产生的恶心与呕吐。 目前，关于奈妥吡坦的合成方法较少，而综合分析发现，文献报道的合成方法均 涉及关键中间体（式III化合物）的合成。其中，US6297375报道的合成方法中N-特戊酰 基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯基）-3-吡啶胺经水解、酰化、氢化铝锂还原，实 现关键中间体（式III化合物）的制备。该方法涉及高温反应以及危化品氢化铝锂的应用， 操作繁琐，收率较低，不适合工业化生产；其反应式如下图所示。 文献 J Org. Chem 2006, 71 (5), 2000和 Org. Pro. Res & Dev. 2006, 10(6)，1157报道的合成方法中均以6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯基）烟酰胺为 前体经霍夫曼降解、还原反应实现关键中间体（式III化合物）的制备。此工艺较为简单，但 操作较繁琐，反应体系需无水处理，生产成本较高；其反应式如下图所示。 鉴于文献报道的关于关键中间体（式III化合物）的制备方法均存在较大的缺陷， 对奈妥吡坦的工业化生产、降低生产成本造成了较大影响；因此，基于奈妥吡坦的巨大市场 前景，设计、开发出一条反应条件温和、操作简便、低成本、环境友好型的生产工艺成为大家 共同关注的焦点。
技术实现思路
针对上述缺陷，本专利技术目的在于提供一种制备奈妥吡坦关键中间体N-甲 基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯基）-3_吡啶胺的新方法，以使该生产工艺的原 料易得、反应条件温和、操作简便，避免强碱、管制试剂的应用；同时，以提供一种环境友好 型的生成工艺。 本专利技术是这样实现的： 一种制备奈妥吡坦关键中间体N-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯 基）-3_吡啶胺(式III化合物）的新方法，包括以下步骤： 1) 在一定溶剂中，6- (4-甲基-1-哌嗪基）-4- (2-甲基苯基）烟酰胺（式I化合物） 与ROX (X = H或Na)在二乙酸碘苯或取代二乙酸碘苯条件下发生霍夫曼降解反应，制备得 到式II化合物； 2) 式II化合物在还原剂作用下发生还原反应，制备得到N-甲基-4-(2-甲基苯 基）-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-3-吡啶胺(式III化合物）； 本专利技术步骤1和2所述的反应式如下所示：其中，R=H，直链烷烃基，支链烷烃基或者含有其他取代基的烷烃基；X=H或Na。 在制备中间体式II化合物时，现有技术中，6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯 基）烟酰胺（式I化合物）首先在NBS试剂的作用下发生溴代反应，然后在碱性条件下发 生霍夫曼重排生产式II化合物。由于NBS试剂参与的霍夫曼降解反应收率较低，后处理较 为繁琐，因此该合成路线不适于工业化生产。 而本专利技术的上述步骤1中的6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯基）烟酰胺 (式I化合物）在二乙酸碘苯或取代二乙酸碘苯、ROX的作用下发生霍夫曼降解反应，重排 并生成了式II化合物，从而避免了了 NBS试剂的使用，该合成路线无需无水无氧操作，反应 条件温和，试剂价格均比较便宜，而且通过该合成路线制备得到的式II化合物的产率得到 了显著提高。 优选地，上述R=H，C1-C1。的直连烷烃基，C ^C1。的支链烷烃基或者含有其他取代基 的C1-C1。的烷烃基。例如：R为甲基，乙基、丙基，异丙基，正丁基、异丁基或者苯甲基等。 在本专利技术中，步骤1中的所述溶剂选用酮类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类 溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂或者亚砜类溶剂。 在本专利技术中，步骤1中的所述溶剂选自丙酮、甲乙酮、正己烷、环己烷、甲苯、二甲 苯、乙醚、二丙醚、乙腈、苯乙腈、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。 在本专利技术中，步骤1中的所述ROX为RONa，所述RONa选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钠等。 在本专利技术中，步骤1中的所述ROX为R0H，所述ROH可以作为溶剂，并进行反应。作 为优选，ROH选自甲醇、乙醇、异丙醇等。 上述ROX可以为RONa也可以为R0H，优选为R0H。当所用ROX为R0H，其不仅可 以作为溶剂，同时，其还可以作为原料参加反应，从而减少加料步骤，使得操作更加简单，方 便；且可以使式II化合物的收率得到进一步提高。 在本专利技术中，步骤1中的所述取代二乙酸碘苯为苯环或/和乙酰基被取代基单取 代或多取代的二乙酸碘苯。 在本专利技术中，步骤1中的所述取代二乙酸碘苯为二(三氟乙酸）碘苯。 在本专利技术中，步骤1的反应体系优选为碱性反应体系；所述碱性反应体系所选用 的碱为无机碱或有机碱。 在本专利技术中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳 酸铯。 在本专利技术中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁 醇钾、叔丁醇钠。 在本专利技术中，步骤2中的所述还原剂选自红铝、氢化铝锂或者硼烷。 在制备式III化合物时，采用氢化铝锂还原式II化合物时，需要保持无水无氧条件， 其对操作要求比较严格，后处理很繁琐，因此，优选红铝或者硼烷作为还原剂。采用红铝或 者硼烷还原II化合物时，其反应温和，操作简单，而且制备所得的式III化合物的收率可以达 到60%以上，较采用氢化铝锂还原制备式III化合物的收率有明显的提高。 本专利技术的有益效果： 本专利技术所提供的制备奈妥吡坦关键中间体N-甲基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲 基苯基）-3-吡啶胺的新方法，使得生产工艺的原料易得、反应条件温和、操作简便，避免了 强碱、管制试剂的应用，而且提供了一种环境友好型的生成工艺。【附图说明】 图1为N-甲氧甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4_ (2-甲基苯基）-3_吡啶胺（式 II化合物）的高分辨质谱图； 图2为N-甲氧甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基）-4-(2-甲基苯基）-3-吡啶胺（式II 化合物）的核磁共振氢谱图； 图3为N-甲基-6- (4-甲基-1-哌嗪基）-4- (2-甲基苯基）-3-吡啶胺（式III化合物） 的高分辨质谱图； 图4为N-甲基-6- (4-甲基-1-哌嗪基）-4- (2-甲基苯基）-3-吡啶胺（式III化合物） 核磁共振氢谱图。 图5为奈妥吡坦的高分辨质谱图。【具体实施方式】 以下【具体实施方式】可以对本专利技术的内容做出更为详细的说明，但本专利技术的主题范 围不局限于以下具体实施例，凡是基于本
技术实现思路
所实现的技术、工艺均属于本当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备奈妥吡坦关键中间体N‑甲基‑4‑(2‑甲基苯基)‑6‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑3‑吡啶胺的新方法，其特征在于，包括以下步骤：1）在一定溶剂中，6‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑4‑(2‑甲基苯基)烟酰胺(式Ⅰ化合物)与 ROX(X = H或Na)在二乙酸碘苯或取代二乙酸碘苯条件下发生霍夫曼降解反应，制备得到式Ⅱ化合物；2）式Ⅱ化合物在还原剂作用下发生还原反应，制备得到N‑甲基‑4‑(2‑甲基苯基)‑6‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑3‑吡啶胺（式Ⅲ化合物）；，其中，R=H，直链烷烃基，支链烷烃基或者含有其他取代基的烷烃基；X=H或Na。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张善军，关文捷，程泷，高红，
申请(专利权)人：成都欣捷高新技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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