本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种以治疗非细菌性膀胱炎的有效浓度与患有非细菌性膀胱炎患者的膀胱内表面上皮及其相关结构接触用于预防和治疗非细菌性膀胱炎的含透明质酸钠的膀胱灌洗液，包括水溶性黏膜粘附材料、活性成分及药学上可接受的载体和/或添加剂。采用透明质酸-半胱胺酸及其盐作为水溶性黏膜粘附材料，其分子量不少于5万道尔顿，用量小于1％。活性成分包括氨基聚糖和/或氨基单糖；氨基聚糖为其盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素中的一种或几种任意比例的组合；氨基单糖为氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖的一种或两种任意比例的组合。灌洗液中含有药学上可接受的载体和/或添加剂，包括渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和水。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种用于预防和治疗非细菌性膀胱炎的灌洗液及其制备方法。
技术介绍
非细菌性膀胱炎是一类病因复杂、诊断困难、难以根除的慢性膀胱炎症，临床主要表现为尿频、尿急、夜尿、耻骨上膀胱区疼痛，部分患者可伴有尿痛、血尿等，尿培养阴性。常见分类包括间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、化学性膀胱炎及其他非细菌性原因引起的慢性膀月光炎症。间质性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)作为一种病因不详的综合病症，病理变化早期在膀胱镜下外观正常或仅有部分充血，经水扩张后可见广泛膀胱黏膜下点状出血或片状出血，后期黏膜与肌肉内可有多种炎性细胞浸润。IC的治愈非常困难，主要以缓解症状、改善生活质量为目的。放射性膀胱炎是前列腺癌、宫颈癌等盆腔恶性肿瘤放射治疗后的一种常见并发症，它的发生与放疗剂量和持续时间密切相关，病理表现为上皮脱落，浅表溃疡形成，黏膜下血管扩张、充血，深部为大量增生的纤维组织伴玻璃样变性，并有大量炎性细胞浸润。化学性膀胱炎主要指经不同途径进入膀胱内的有害化学性溶液导致膀胱的慢性炎性变化，常见于经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)后为防止肿瘤复发而向膀胱内灌注药物的患者。总的来说，非细菌性膀胱炎病因主要包括:膀胱黏膜屏障破坏、肥大细胞活化、神经生物学生理变化、化学药物及放射线的破坏、自身免疫疾病、隐匿性感染、尿液的毒性作用、一氧化氮代谢异常等多种因素。现有非细菌性膀胱炎治疗方式主要有口服药物和膀胱内扩容灌注两类，其中口服药物为抗组织胺药物、三环类抗抑郁药物、钙通道阻滞剂、阿片受体拮抗剂、硫酸戊聚糖(Elmiron，PPS)等。抗组胺药物可以逆转膀胱壁上肥大细胞增多趋势，缓解炎症物质释放引起的疼痛，。抗抑郁药物用于膀胱放松，减少膀胱紧张，缓解患者情绪和膀胱炎症反应。钙通道阻滞剂可以松弛膀胱逼尿肌及血管平滑肌，改善膀胱壁供血。阿片受体拮抗剂可以抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、白三烯和细胞素等炎性因子。PPS是一种结构类似于GAG的药物，口服有助于膀胱上皮结构与功能的恢复。除此以外，还可以联合使用糖皮质激素类药物、抗癫痫药物、抗胆碱药物，麻醉药、解痉镇静药等用以增加疗效。此类口服药物副作用较大，起效慢，多用于炎症症状的缓解，易复发。为了减轻口服药物治疗非细菌性膀胱炎带来的全身副作用，提高药物在其作用部位的浓度，可以向膀胱内进行药物灌注，如硝酸银、轻氯生钠、二甲基亚砜(DMS0)、肝素、透明质酸钠(Sodium hyaluronate，HA)等药物，膀胱药物灌注不良反应大大减轻，但治疗费用和操作风险较高而且疗效仍不稳定。目前非细菌性膀胱炎病因研究重点集中在膀胱黏膜上皮功能与损伤机制上，膀胱黏膜层缺陷可能是感染、1C、结石病、放射性膀胱炎、化学性膀胱炎和癌症共同的发病机制。正常情况下，膀胱移行上皮细胞上的氨基多糖(glycosaminoglycan，GAG)层能形成血-尿屏障，能使尿路上皮和膀胱内环境分开，从而对膀胱内壁具有保护的作用。GAG是一类杂多糖，是由己糖醛酸(硫酸角质素除外)和己糖胺以及它们的硫酸化和/或乙酰化衍生物构成的不分支长链大分子，带有负电荷，多具有重复的二糖结构单元。根据不同GAG链主要成分的差异、硫酸化的程度和位置不同主要分为透明质酸(hyaluronicacid，HA)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate，CS)、硫酸角质素(keratan sulfate，KS)、硫酸乙酰肝素(heparansulfate，HS)、肝素和硫酸皮肤素(dermatan sulfate,DSXGAG与核心蛋白通过共价键结合为糖复合物蛋白聚糖(proteoglycans，PGs)，一种蛋白聚糖可以含有一种或多种GAG。GAG层缺损会影响其屏障功能而导致膀胱黏膜通透性增加，使尿液中微晶体、蛋白、细菌、离子的黏附或其他溶质的迀移或变化，一些毒性物质侵入膀胱黏膜下和肌肉层，进而对肌肉和黏膜下神经造成不同程度的损害，引起一系列膀胱疼痛、膀胱刺激症状，因此修复GAG层成为非细菌性膀胱炎的主要治疗方法之一。基于上述理论，对非细菌性膀胱炎患者行膀胱内灌注HA，肝素和PPS可以修复受损的GAG层，恢复膀胱黏膜的保护屏障。早期的动物试验中就证明了膀胱内灌注透明质酸钠对于醋酸诱发的兔膀胱黏膜损伤，有加速黏膜上皮细胞修复，抑制膀胱壁纤维化的作用。专利W096/25168中B1niche公司将其全球首个膀胱灌注透明质酸钠组合物无菌溶液西施泰(Cystistat?)用于治疗间质性膀胱炎，其疗效得到了临床试验的证实，达到了减轻疼痛和缓解尿急症状的目的。患者在一月内接受每周I次的透明质酸钠膀胱内灌输，治疗持续5个月。50 ml/40 mg的透明质酸钠无菌溶液通过一个尿道导管慢慢灌输到膀胱内并在患者体内至少停留30 min。研究结束时，被观察的14名患者中的5名报告其症状有明显改善。其他患者未感到症状有任何改善或只有轻微改善。除此以外，西施泰其他的适应症还包括间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC\PBS)、复发性细菌性膀胱炎(RBC)、放射性膀胱炎(RIC)、神经源性膀胱并发泌尿系感染及化学性膀胱炎等。但由于此疗法较单一用药，虽短期内能有效改善非细菌性膀胱患者不适症状，但病情容易反复发作，远期疗效尚待临床研究经验积累。由于非细菌性膀胱炎是由多因素导致的复杂疾病，临床症状多样，个体对治疗反应差异较大。有学者尝试应用几种方法联合治疗，有采用HA(浓度0.08%)和硫酸软骨素(CS)联合灌注治疗1C，还有对IC患者进行1.6%HA和2.0%CS联合灌注，提高HA分子量，增加浓度，结果显示治疗后，对尿频、尿急、尿痛改变的疼痛直观类比标度评分(PVAS)比较差异均有统计学意义。由此可见，尝试联合灌注，增加灌注液的黏稠度，可能更好的修复非细菌性膀胱患者受损的膀胱黏膜GAG层。西施泰灌注前需排空膀胱内的残余尿液和血尿等内容物。灌注后，患者平卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位，站立至少各10 min,以便西施泰中的透明质酸能均勾的分布在患者膀胱壁上。尽可能地延长西施泰在膀胱内的保留时间，一般保留1-6 ho由此可知，HA在膀胱壁的均匀分布和保留对其发挥作用有重要的影响。通过灌洗液技术联合生物黏附技术实现多种葡胺聚糖联合膀胱灌注可以取得更优的非细菌性膀胱治疗效果。巯基聚合物是一类亲水性的聚合物，如聚丙烯酸酯、壳聚糖、海藻酸盐及羧甲基纤维素等在其侧链上进行巯基化后所得的产物。它能够与富含半胱氨酸的黏膜糖蛋白发生类似“受体-配体”的特异性结合，形成作用力强的二硫键，能显著增强粘附性，有效的增强聚合物在黏膜表面的滞留作用，有利于聚合物发挥促进黏膜恢复、刺激细胞蛋白合成及屏蔽有害物质刺激等作用。生物粘附材料通过氢键和巯基等结构与粘膜中的糖蛋白相互作用，在温度敏感型水凝胶中添加生物粘附材料可以提高其对黏膜的亲和力，加强凝胶中活性成分与黏膜的相互作用，进一步延长制剂在黏膜表面的滞留时间和药理作用。除此之外，上述材料与活性成分联合使用，能够进一步提高凝胶体系的隔离保护、黏膜修护能力及体系本身的稳定性。本专利技术旨在提供一种灌洗液组合物，用于膀胱灌注治疗泌尿生殖系统疾病，尤其适用于非细菌性膀胱炎的治疗。膀胱本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含透明质酸钠的膀胱灌洗液，包括水溶性黏膜粘附材料、活性成分及药学上可接受的载体和/或添加剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张自强，
申请(专利权)人：苏州吉欧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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