辐射合成的中间体的稳定化制造技术

本发明专利技术涉及一种用于针对β和γ辐射引起的分解、通过使用自由基清除剂和/或还原剂和/或抗氧化剂稳定在合成18F放射性标记的芳香族氨基酸衍生物中使用的辐射合成的中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】辐射合成的中间体的稳定化 专利
本专利技术涉及用于1SF放射性标记的芳香族氨基酸衍生物的合成的方法，和更具体 地涉及用于稳定在所述方法中使用的辐射合成的中间体的方法，所述方法针对0和Y辐 射引起的在所述方法中使用的辐射合成的中间体分解而稳定所述辐射合成的中间体。
技术介绍
正电子发射断层显像术 正电子发射断层显像术（PET)是用于获得生理过程在体内的定量分子和生化 信息的成像方法。当今使用的最常见的PET放射性示踪剂是_氟代脱氧葡萄糖 ( -FDG)，放射性标记的葡萄糖分子。PET成像与 -FDG允许可视化葡萄糖代谢，并 具有广泛的临床适应症。其他PET放射性示踪剂即将进入临床使用。在正电子发射体中， 1SF是目前在临床环境中最广泛使用的。 放射性化学物质的分解-辐（射分）解 -个或多个步骤的有机合成之后得到放射性示踪剂，其中用1SF_氟化物氟化。辐 射合成的中间体通常涉及此类辐射合成。这些辐射合成的中间体可以暴露于高浓度的放射 性和高剂量比率，这导致一些通常称为辐（射分）解的分解过程。这些副反应会消耗那些 辐射合成的中间体或与 1SF_氟化物发生反应，并且不利于具有高的放射化学产率。 在I960年对福射合成的中间体分解模式和控制其的相应方法进行分类（贝利， RJ和威格尔，H.，标记有放射性的同位素的化合物自我分解。自然，188,384-387(1960)的 化合物。(Bayly，R. J. and Weigel, H.，Self-decomposition of compounds labeled with radioactive isotopes. Nature))(见下面的表1) 〇 表1 化合物本身和/或及其周围环境将吸收来自辐射的能量。这种能量激发分子，其 可以分解其它物质种类或化合物，或与其它物质种类或化合物发生反应。激发的分子片段 也可以与生产杂质的其他标记化合物发生反应。由周围环境（主要是溶剂）吸收的能量也 能产生反应性物质，通常是自由基，其随后会导致放射性标记的化合物分子的破坏。虽然这 是发生的，但是化学分解也经常发生，因为这些反应发生在溶液中，其中的化学稳定性是众 所周知的是更为有限的。 继发性分解 这是通常放射性化学物质分解的最大路径，它产生于，例如，由辐射能量产生的自 由基，与周围分子，包括放射性标记的分子的相互作用。它是最难控制的分解模式，它很容 易被环境条件微小变化影响。放射性标记的化合物，特别是在高特异活性的低化学含量放 大所述问题。 在水溶液中的继发性分解 对水的电离福射的作用是有据可查的（Thomas, J. K.，Elementary processes and reactions in the radiolysis of water. Advances in Radiation Chemistry，1， 103-198(1969))。电离被称为沿着被称为"骨刺"离散分隔空间内的0粒子的路径发 生(Collison,E.和 Swallow, A. J.，The action of ionizing radiations on organic compounds. Quarterly Reviews of the Chemical Society，9,311-327 (1955))。被认为 要形成的反应性物质的最大破坏性被认为是羟基自由基（Evans, E. A.，Tritium and its Compounds?第 2 版，Butterworths,伦敦，第 642-782 页（1974))。这是通过碳-14 或氣标 记的苯丙氨酸的羟基化反应得到支持，其产生酪氨酸和二羟基苯丙氨酸（Waldeck，B.， Dopa intyrosine with high specific activity.Journal of Pharmacy and Pharmacology，23,64-65 (1971))。为了降低分解，有必要避免或减轻有害自由基和周围的 分子，包括放射性标记的分子间的相互作用。这可以通过降低温度，稀释放射性浓度，并通 过加入自由基清除剂来实现。乙醇是一种常见的自由基清除剂（典型地为在水中的2%溶 液）。 在有机溶剂中的继发性分解 放射性化学物质在有机溶剂中的分解的详细机理并不是公知的，并且被预计会是 复杂的。预计辐射能量对有机溶剂的影响非常不同于对水性介质的影响，并且会产生不同 形式的反应性物质。溶剂的化学纯度肯定是关键参数，以及纯化良好或购买的非常高质量 的溶剂应当被使用。过氧化物在溶液中的存在可能导致周边分子，包括放射性标记的分子 的总破坏。 -放射性标记的芳香族氨基酸 放射性标记的芳香族氨基酸衍生物，如1SF-FD0PA，1SF-FTYR， lsF-FmTYR等经常被用 来监测在多巴胺能系统的代谢。这些放射性示踪剂可以指示并监控帕金森病（PD)，阿尔茨 海默病（AD)和一些神经变性疾病。这些放射性示踪剂还表明在神经内分泌肿瘤的医疗成 像（NET)的利益。 放射性标记的芳香族氨基酸衍生物可以按照不同的方法或路径，例如以下来合 成： -勒梅尔（Lemaire)等人。 -Coenen 等人 -Ritter等人 然而，大多数这些合成显示在高水平放射性的放射化学产率下降，这是由于苄型 和/或酚类辐射合成的中间体的不稳定性。 要解决的问题 苄型和酚类辐射合成的中间体 放射性，尤其是P和y辐射导致的不稳定性可能归因于芳环的存在（见上面的 针对羟基自由基的反应性），但也归因于苄或酚在选择用于放射性标记的芳香族氨基酸合 成的任何合成路径中存在的位置（如以上所示）。 这些反应性部位可以经受副反应，这将消耗辐射合成的中间体，包括将冷中间体 如被放射性标记的前体，被放射性标记的冷中间体如前体，这对于随后的化学步骤是不可 用的。这对于放射药物具有高放射合成产率是有害的，其中起始活性在l_30Ci即0. 5至 15Ci/ml的放射性浓度范围内。 文件W0 2005/061415 A1公开了树脂结合的苄型中间体（实施例13)的制备。 该化合物被用作在18F-标记FD0PA(实施例11)的合成中的中间体。2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-基）氧游离基物（oxidanyl) (TEMPO)用作稳定剂。在这种情况下抗坏血酸也被称为 是一个自由基阱。 本专利技术的目的 本专利技术旨在在通过放射化学的合成关键步骤过程中使用自由基清除剂或还原剂 或抗氧化剂，避免分解反应，即高放射性浓度造成在 1SF标记的芳香族氨基酸合成中使用的 辐射合成的中间体的辐（射分）解。换句话说，本专利技术的目的是在任何水平的所用的起始 放射性情况下稳定芳香氨基酸的放射化学合成放射化学产率。 专利技术的当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于针对由β和γ辐射造成的分解而稳定化辐射合成的中间体的方法，所述辐射合成的中间体用于具有以下通式结构的18F放射性标记的芳香族氨基酸衍生物的合成：其中R1，R2，R3，R4，R5和L如下所示：所述方法包括使用一种或多种化合物的步骤，所述化合物选自自由基清除剂，还原剂，抗氧化剂和具有前述物质的一个以上的性质的物质种类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥塔巴施，G·菲利帕特，S·沃西亚，L·沃特尔斯，JL·莫瑞利，
申请(专利权)人：特拉西斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE